前景不妙的PD-1/TIM3双抗，仅10%的uPR

2023-10-19

临床2期临床结果临床1期临床终止免疫疗法

在即将举办的2023年ESMO上，阿斯利康将口头报告其抗PD-1/TIM-3的双特异性抗体AZD7789用的一项早期临床数据。从目前披露的摘要文件看来，该管线的临床前景并不乐观，AZD7789在既往接受过抗PD-(L)1治疗的IIIB-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（pts）中不仅只有10%的未经确认部分缓解率，并且突发不良事件（TEAE）还高达82％。想要带领PD-1/TIM-3双抗走向成功，希望可能十分渺茫。10%的未经确认部分缓解AZD7789是一款抗PD-1/TIM-3双特异性抗体，通过对PD-1与TIM-3的双重阻断，AZD7789可以克服或者延缓对PD-（L）1的耐药。2021年在美国获批开展临床，目前AZD7789正在海外开展针对晚期或转移性实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。2022年5月，AZD7789在国内首次获批临床，适应症为非小细胞肺癌。结果显示：对19例患者中，仅有2例实现了未经确认的部分缓解（PR），11例患者出现疾病进展，8例患者靶病变缩小。在安全性方面，有高达82％的患者出现治疗突发不良事件（TEAE），23％出现≥3级的AE。最常见的TEAE是血肌酐升高，未出现因TEAE导致的停药。41％患者出现治疗相关AE（TRAE），最常见的TRAE是乏力，未出现剂量限制毒性（DLT）和≥3级的TRAE。已被冷落的搭档与LAG3、TIGIT一样，TIM-3曾经是PD-（L）1的热门搭档之一。与CTLA-4/PD-1相同，TIM-3也是一种免疫检查点，在T细胞、Treg细胞以及其他先天免疫细胞表面均有表达，其能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。除了TIM-3本身表现出的免疫抑制外，相关研究发现，共表达TIM-3/PD-1的Ｔ细胞表现出更严重的衰竭，并且对抗PD⁃1治疗无反应的患者往往与TIM-3的表达高度相关，而对PD⁃1治疗产生耐药的患者也是由于TIM-3被选择性的高表达，以致肿瘤免疫逃逸。当前已在多种肿瘤中发现，TIM-3水平与肿瘤预后不良有关。鉴于TIM-3与PD-1的协同性，多数TIM-3项目都选择了与PD-1联用或者同时靶向这两个靶点的双抗开发。不过，近几年少有TIM-3管线方面的临床进展，罗氏、礼来等此前也已经终止了TIM-3管线的研发工作。罗氏的RG7769曾是最早进入临床也是进展最快的一款管线，已进入Ⅱ期临床试验。不过，在目前罗氏官网披露的在研管线中已不再见RG7769的身影。而在2019年，礼来就砍掉了LY3415244项目，理由是其I期临床试验结果未达到预期。在这项I期临床研究中，所有（n=12）患者都发生了与可溶性TIM-3靶接合丧失相关的TE-ADAs。两名ADA滴度高的患者表现出与过敏反应一致的过敏反应，最终导致试验终止。目前被验证与PD-1/L-1有协同价值只有LAG-3和CTLA-4，TIM-3能否走到肿瘤领域免疫的舞台中央，需要克服不少挑战。参考出处：https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/astrazeneca-advances-scientific-leadership-across-multiple-cancers-with-first-data-from-four-pivotal-phase-iii-trials-at-esmo.htmlhttps://jitc.bmj.com/content/10/Suppl_2/A481阿斯利康AZD7789新适应症获批临床，能否带领PD-1/TIM-3双抗走向成功？本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ ········

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