它们帮谁，谁赢

2024-06-19

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考癌细胞和免疫细胞天天在抗癌战场的中央“演对手戏”，但关注奇点糕的老读者们肯定知道，巨噬细胞、成纤维细胞这些配角的戏份可一点都不少，它们常常是影响双方胜负的关键砝码。不过奇点糕还真没想到，“配角”们之间有时也会直接头对头碰撞，通过对微环境内特定代谢物共同施加影响，来决定主战场上是免疫细胞道高一丈，还是癌细胞道高一尺。今天，南方医科大学南方医院石敏、廖旺军团队发表在Cell Metabolism期刊的最新研究成果揭示，胃癌免疫微环境中存在围绕烟酰胺（Nicotinamide，NAM）的代谢“对峙”（Face-off），巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是对峙的双方，巨噬细胞占上风就意味着微环境偏向“免疫炎症型”，而CAFs势大就会把微环境导向不利的免疫抑制状态。之所以会有这种对峙，是因为巨噬细胞和CAFs分别特异性表达烟酰胺代谢中的限速酶NAMPT和NNMT，表达NNMT的CAFs会分泌NAM主要代谢产物甲基烟酰胺（MNAM），显著抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性，而巨噬细胞能分泌含有NAMPT的细胞外囊泡（EVs），以此抑制CAFs的NOTCH信号通路转导和NNMT表达，助力恢复CD8+T细胞功能；这样区分出敌我之后，未来就可以尝试通过干预烟酰胺代谢增敏胃癌免疫治疗了[1]。论文核心内容总结其实南方医院研究团队一开始的探索方向，是筛选与胃癌患者预后存在相关性的代谢物，由此寻找影响免疫治疗的突破口，但没想到一找就是一对：某些属于同一条代谢通路的代谢物，对预后的意义却是相反的，其中“免疫相关性”分数最高的就是NAM和MNAM，NAM与患者预后较好有关，MNAM正好相反，与此前在其它癌症中的一些研究[2-3]结论相符。研究团队进一步在接受免疫治疗的胃癌患者队列中证实，以LC-MS/MS质谱分析法测出的患者外周血NAM/MNAM比值，可作为预测患者治疗应答和预后的生物标志物，如达到部分缓解患者的该比值较疾病进展患者显著更高（14.51 vs. 7.44, p<0.05），NAM/MNAM比值也与患者无进展生存期（PFS）相关，且在肺癌和食管癌中也有预测价值。NAM和MNAM这对代谢物与胃癌免疫治疗的关系发现了现象，接下来就是明确成因，研究团队随即开始顺着烟酰胺代谢通路探索，发现通路中的NAMPT和NNMT两种限速酶，也对患者预后的意义相反，和NAM/MNAM的情况一样，而且两种酶的表达分布也截然相反，表达NAMPT的主要是浸润到应答患者肿瘤内的M1型肿瘤相关巨噬细胞，NNMT表达则基本仅见于不应答患者肿瘤中的促癌性CAFs。把NAMPT+巨噬细胞和NNMT+CAFs分离出来，进行双向共培养实验的结果则显示，如果只让两种细胞“单挑”，那巨噬细胞更容易占据上风，能够有效抑制CAFs的NNMT表达水平，而巨噬细胞的这种影响依赖于含有NAMPT的EVs，在细胞和小鼠实验中，补充含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs，都能有效逆转免疫抑制性微环境。巨噬细胞依靠含有NAMPT的EVs来压制CAFs接下来研究者们证实，“陷入”巨噬细胞和CAFs双方对峙之中的就是CD8+T细胞：NAMPT+巨噬细胞和NNMT+CAFs的数量比，会直接影响CD8+T细胞功能，其中NNMT+CAFs分泌的MNAM，会通过抑制IκB和NF-κB-p65磷酸化，干预NF-κB激活以抑制CD8+T细胞活性，但补充含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs，就能挽救CD8+T细胞。同时，含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs压制CAFs的机制也明确了：这些EVs被CAFs内吞后，会有效抑制CAFs内的组蛋白脱乙酰酶SIRT1活性，这会使NOTCH配体胞内段（NICD）发生去乙酰化，降低蛋白稳定性和表达水平，从而使NOTCH通路激活水平下降；而NOTCH通路中的转录因子RBP-J，恰恰是与NNMT基因启动子结合并激活其转录，使CAFs能抑制CD8+T细胞功能的关键点，所以巨噬细胞也是精准地打到了“七寸”上。含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs抑制CAFs内NNMT表达的机制总而言之，帮巨噬细胞占到对峙中的上风，就是帮了CD8+T细胞和胃癌免疫治疗，那下一步的探索方向就很明确了，想办法搞出效果不亚于细胞外囊泡的人造药物，就能让CD8+T细胞们重新昂首挺胸，赶紧去救死扶伤了。参考文献：[1]Jiang Y, Wang Y, Chen G, et al. Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer[J]. Cell Metabolism, 2024.[2]Nikas I P, Paschou S A, Ryu H S. The role of nicotinamide in cancer chemoprevention and therapy[J]. Biomolecules, 2020, 10(3): 477.[3]Kilgour M K, MacPherson S, Zacharias L G, et al. 1-Methylnicotinamide is an immune regulatory metabolite in human ovarian cancer[J]. Science Advances, 2021, 7(4): eabe1174.本文作者丨谭硕