换人了，这回不是TREM2

2024-03-28

*仅供医学专业人士阅读参考髓系细胞触发受体（TREM）家族在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、小胶质细胞、破骨细胞等髓系细胞上特异性表达，参与调节先天免疫反应，比如由衰老引起的诸多炎症反应。其中，家族成员TREM2近年来成为阿尔茨海默病（AD）研究领域的热点。 TREM2被认为是AD中的一个保护性因子，通过促进β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除和抑制炎症反应，来维护小胶质细胞的正常功能，从而对抗AD的发展。全基因组关联研究（GWAS）的证据指明，TREM2的功能缺失变异与AD风险提高相关。相比之下，另一个家族成员TREM1在AD机制中扮演的角色存疑。与TREM2的炎症抑制的职责完全相反，TREM1负责放大炎症信号，促进促炎因子、活性氧的产生。因此很难不怀疑，两者在AD机制中扮演着相反的角色：TREM2作为保护因子，而TREM1则可能加剧疾病的发展。今日发表在《自然·神经科学》杂志上的论文，揭示了TREM1的真面目[1]。美国斯坦福大学的Katrin I. Andreasson及其同事们发现，TREM1在衰老或Aβ沉积病理下，会破坏巨噬细胞和小胶质细胞的代谢，从而加速AD进展。TREM1缺陷可以将衰老巨噬细胞的代谢和免疫功能恢复至年轻状态，并减少炎症反应和认知衰退。论文首页截图在这项研究中，Katrin I. Andreasson等人先是在小鼠实验中观察到，随着年龄增长，小鼠血液和大脑中的TREM1表达上升。敲除Trem1基因后，老年小鼠（18个月）的炎症水平与年轻小鼠（3个月）相近，在识别新物体、逃离迷宫等认知测试中具有相似的表现。通过流式细胞术检测发现，与外周髓系细胞相比，位于大脑中的小胶质细胞表面TREM1表达水平相对较低。另一方面，转录组学等结果提示，老年小鼠中，TREM1缺失主要是帮助巨噬细胞的基因表达“年轻化”，而对于小胶质细胞的影响可以忽略不计。因此研究者们认为，TREM1驱动的认知衰退，而且很大程度上是由外周血中的巨噬细胞所介导，小胶质细胞贡献很小。最近的研究表明，年龄增长会引起巨噬细胞的代谢受损，导致免疫系统过度激活和促炎状态。在这里，研究者们利用代谢组学分析发现，TREM1缺失显著逆转了老年小鼠巨噬细胞的新陈代谢，具体表现为ATP合成、电子传递和氧化磷酸化相关的基因表达增加，糖酵解反应恢复至正常，线粒体数量增加、结构完整等。 TREM1缺失对巨噬细胞的影响除了衰老，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积也是AD的主要风险因素之一。研究者们观察到，Trem1基因部分或完全表达缺失，同样能够改善Aβ病理小鼠模型的认知和炎症水平。从机制上来看，TREM1缺失并不会减轻Aβ沉积水平，而是减轻Aβ病理所引起的神经损伤，改善小胶质细胞的糖代谢和线粒体功能，并且维持小胶质细胞的健康形态。 TREM1缺失时小胶质细胞的健康形态得以保留值得注意的是，刚才提到过，小胶质细胞上的TREM1是否表达对其转录组学影响非常小。所以研究者们猜测，Aβ病理小鼠模型中，TREM1缺陷的神经保护作用实际上是通过改善巨噬细胞的功能来实现的，来自外周血的免疫信号穿过血脑屏障调节着小胶质细胞。以上结果意味着，TREM1是髓系细胞的代谢和免疫反应的负调节因子，促进衰老和Aβ病理模型中认知的衰退。最后，研究者们对比尸检报告发现，AD患者大脑中的TREM1水平高于健康人，而且TREM1水平随着Aβ斑块和神经纤维缠结的负荷增加而增加。利用来自英国生物数据库（UK Biobank）的47万人的数据分析发现，TREM2血浆水平与AD风险减少相关，而TREM1血浆水平与AD风险增加相关。 TREM1或TREM2表达与AD病理之间的关联在AD的机制研究中，髓系细胞的地位日益显现，尤其围绕TREM2得到的一系列成果备受瞩目。Katrin I. Andreasson等人完成的这项研究为我们提供了新的视角，强调了TREM1在促进认知衰老中的负面影响，并指出TREM1对认知功能下降的贡献主要是由外周髓系细胞介导，而非大脑中的小胶质细胞。这项研究提供了新的治疗思路，或可基于TREM1将髓系细胞重编程为更健康的代谢表型，从而减缓甚至阻止阿尔茨海默病的进展。参考文献：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41593-024-01610-w本文作者丨张艾迪