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Cell子刊:大规模研究揭示
肥胖
与性别和年龄特异性基因相关
2023-08-08
·
药时代
临床结果
基因疗法
今天上午10点,~300位朋友已预约!药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权撰文丨王聪如今,
肥胖
已成为一个全球性问题,影响着6.5亿成年人和1.24亿儿童和青少年。更重要的是,
肥胖
与死亡率和发病率增加以及许多合并症有关,例如
心血管疾病
和
2型糖尿病(T2D)
,并构成巨大的健康负担。女性的
肥胖
发病率高于男性,女性往往有更多的体脂,这些体脂优先以皮下脂肪的形式储存在下半身,而男性更容易在腹部区域积累内脏脂肪。
肥胖
的这些性别差异影响了几种
肥胖
相关合并症的风险,如
高血压
和
糖尿病
。然而,针对不同性别的
肥胖
研究并不多,大多数基因研究只是根据性别进行调整,而不是分别分析男性和女性的数据。据估计,体重指数(BMI)的个体间差异约有40%-70%可归因于遗传因素。之前的大规模研究已经确定了900多个与成年人BMI相关的遗传位点。这些遗传变异虽然很常见,但大多数都位于非编码区,总的来说只能解释成年人BMI个体间差异的6%。体重指数(BMI)是衡量
超重
(BMI≥25kg/m2)和
肥胖
(BMI≥30kg/m2)的最常见指标。最近,全外显子组测序(WES)开始应用于大规模人群研究,使得对疾病和相关性状中罕见的编码基因变异的评估成为可能。2023年8月2日,
剑桥大学
的研究人员在 Cell 子刊 Cell Genomics 上发表了题为:Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity 的研究论文。这项针对40多万成年人的最新研究表明,某些基因对
肥胖
风险的影响取决于个体的性别和年龄。这项针对近42万人的大规模全外显子组测序(WES)数据分析,确定了与成年女性体重指数(BMI)增加相关的3个基因——
DIDO1
、
PTPRG
和
SLC12A5
,以及与成年男性体重指数(BMI)增加相关的1个基因——
SLTM
。它们的罕见杂合性功能缺失突变会显著增加成年人BMI,效应量高达8kg/m2。该研究还发现了两个基因与儿童期体型相关的罕见基因变异 OBSCN 和 MADD,携带 OBSCN 变异者与儿童期易
肥胖
,携带 MADD 变异儿童期体型较小,成年后不太可能
肥胖
。对这些基因的功能分析显示,神经元死亡、细胞凋亡和DNA损伤反应机制在整个生命历程中对
肥胖
的易感性中起作用。这些发现强调了在
肥胖
的基因调控中考虑性别特异性和生命历程效应的重要性。基因和饮食等环境因素之间的相互作用决定了人们的体重和体型。在这项最新研究中,研究团队对来自英国生物样本库(UK Biobank)中近42万名成年参与者的全外显子组测序(WES)数据进行了分析,进而研究男性和女性中与体重指数(BMI)相关的基因变异,以及与参与者在10岁时报告的体型相关的基因变异。分析结果显示,
DIDO1
、
PTPRG
、
SLC12A5
这三个基因的罕见功能缺失突变与成年女性较高的BMI有关,而
SLTM
基因变异则与成年男性较高的BMI有关。特别是,超过80%携带
DIDO1
和
SLC12A5
基因变异的女性患有
肥胖症
。此外,
DIDO1
基因变异与更高的睾酮(一种雄性激素)水平和更大的腰臀比有关,而这两者都是
糖尿病
和
心脏病
等
肥胖
相关疾病的风险因素。该研究还表明,携带
SLC12A5
基因变异的女性患
2型糖尿病
的风险更高。基于年龄的分析强调了与儿童
肥胖
和成人高BMI相关的几个基因,包括
MC4R
和
CALCR
。同时还发现了两个新的与儿童体型有关的基因——OBSCN 和 MADD。携带 OBSCN 基因变异的人更有可能在儿童时期
肥胖
,而携带 MADD 基因变异的人在儿童时期则体型较小,且成年后不太可能
肥胖
。
肥胖
在全世界都已成为一个日益严重的问题。仅在美国,2019年因
肥胖
产生的医疗费用就超过1700亿美元。据世界卫生组织(WHO)的数据,2016年全世界约有6.5亿成年人
肥胖
。像这样的大规模人口研究可以阐明影响
肥胖
的重要通路,并有望成为治疗
肥胖
的药物的靶标。该论文的通讯作者、
剑桥大学
遗传学家 John Perry 教授表示,该研究发现的一些
肥胖
相关基因中有几个与DNA损伤反应和细胞死亡有关。目前还没有很好地理解DNA损伤反应是如何影响体型的。但这些发现给了我们一个提示,DNA损伤这一重要生物过程的变异可能在
肥胖
的病因中发挥作用。他还表示,希望这项研究能揭示新的生物学通路,在将来能为发现治疗
肥胖
的新药铺平道路。此外,研究团队计划在更大、更多样化的人群中重复这项研究。他们还计划在动物中验证这些基因与
肥胖
之间的关系。论文链接:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.xgen.2023.100362封面图来源:123rf精彩推荐PHDI 2023 倒计时1个月丨30+业内大咖云集制药产业数智化峰会最后的「退货」,
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机构
Cambridge, Inc.
EQRx, Inc.
江苏豪森医药研究院有限公司
适应症
心血管疾病
2型糖尿病
实体瘤
[+5]
靶点
DIDO1
PTPRG
KCC2
[+3]
药物
甲磺酸阿美替尼
标准版
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