eLife | 陕西师范大学夏海滨教授团队发现一种功能未知的FAM76B蛋白参与炎症反应的调控作用

2023-09-12

临床1期临床终止引进/卖出临床结果

炎症反应在多种疾病的发生发展中具有重要作用，包括肿瘤、肥胖、自身免疫疾病以及包括神经退行性疾病在内的多种神经系统疾病。探索炎症反应的发生及调控机制，对于寻找有效的相关疾病早期诊断、预防和治疗途径具有重要的意义。FAM76B是一种定位于细胞核内的核散斑体（Nuclear Speckles）蛋白，由339个氨基酸组成，但目前该蛋白的生物学功能未知。夏海滨教授团队前期研究发现，FAM76B在大脑、淋巴结、脾脏及一些单核细胞系中呈现高水平表达，并提示该蛋白可能参与外周及神经炎症的调节作用，但其机制并不清楚。2023年 8 月 10 日，陕西师范大学夏海滨教授团队在国际知名生物学期刊《eLife》发表了题为“FAM76B regulates NF-κB-mediated inflammatory pathway by influencing the translocation of hnRNPA2B1”研究论文。该论文系统的研究了FAM76B在炎症反应中的调控作用及分子机制：首先，在体外水平，明确FAM76B可以通过影响hnRNPA2B1的细胞质转位，从而抑制NF-κB介导的炎症反应；其次，在创伤性脑损伤小鼠模型中，证实FAM76B可以抑制炎症反应的发生；最后，在多种创伤性脑损伤和神经退行性疾病患者的脑组织中，发现FAM76B与hnRNPA2B1细胞质共定位比例升高，提示其在上述疾病发生发展中具有重要作用。一、在体外，FAM76B通过影响hnRNPA2B1的细胞质转位，调控NF-κB信号通路，抑制巨噬细胞炎症反应以人组织细胞淋巴瘤细胞U937细胞系为模型，发现FAM76B可以显著抑制多种炎症因子表达，尤其是IL-6。FAM76B可以通过IL-6启动子区域的NF-κB结合位点抑制IL-6启动子活性，进而抑制其表达；进一步研究发现，FAM76B可以与hnRNPA2B1蛋白RGD结构域结合，而hnRNPA2B1蛋白可以通过RRM2结构域与IκBα和IκBε结合（图1）。图1. FAM76B、hnRNPA2B1和IκB蛋白复合体结构示意图FAM76B蛋白可以将hnRNPA2B1滞留在细胞核内，降低其在细胞质中的分布，从而抑制hnRNPA2B1蛋白与细胞质中IκB蛋白的结合，进一步抑制IκB蛋白的磷酸化及降解，从而导致IκB/NF-κB蛋白复合体的稳定，阻断NF-κB进入细胞核内，最终抑制NF-κB介导的炎症反应（图2）。图2. FAM76B通过影响hnRNPA2B1细胞质转位调控NF-κB介导的炎症信号二、在小鼠中，FAM76B 敲除可以增强巨噬细胞及小胶质细胞介导的炎症反应以FAM76B敲除小鼠为模型，在小鼠脾脏中，发现FAM76B敲除会导致小鼠脾脏增大，脾脏中CD11b+细胞比例显著升高，进一步在采用LPS刺激后，FAM76B敲除小鼠脾脏生发中心出现大量可染体巨噬细胞，而对照野生型小鼠则未出现这一现象；在小鼠脑部，发现FAM76B敲除会导致12月龄小鼠海马区和丘脑区IBA-1+小胶质细胞浸润增多；进一步建立创伤性脑损伤模型，发现FAM76B敲除小鼠的创伤部位邻近的海马区IBA-1+小胶质细胞显著增多，IL-6表达水平也显著升高；采用脑内LPS注射模型，也得到了类似的结果，证实FAM76B敲除可以增强小胶质细胞介导的炎症反应。三、在创伤性脑损伤和神经退行性疾病患者脑组织中，FAM76B与hnRNPA2B1细胞质共定位比例升高同正常脑组织相比，在创伤性脑损伤患者中，FAM76B蛋白在小胶质细胞中表达水平显著升高，细胞质分布比例升高，并且hnRNPA2B1蛋白与FAM76B蛋白的细胞质共定位比例也显著升高。神经炎症是神经退行性疾病发生的重要原因。因此，研究者也检测了FAM76B蛋白及hnRNPA2B1蛋白在常见神经退行性疾病（包括阿尔兹海默症、额颞叶变性）脑组织中的表达分布特征，发现，与正常衰老脑组织相比，FAM76B蛋白在神经退行性疾病患者大脑皮质小胶质细胞中表达水平升高，尤其是在TDP-43包涵体阳性的额颞叶变性（FTLD-TDP）患者，同时，FAM76B蛋白与hnRNPA2B1蛋白也共定位分布在这类患者小胶质细胞细胞质中。四、总结与展望炎症反应在多种疾病发生发展中具有重要作用，本项研究明确了一种新的炎症反应调控蛋白-FAM76B的功能，通过一系列体内外实验，明确FAM76B具有抑制炎症反应的生物学功能，作用机制是通过影响其相互结合蛋白-hnRNPA2B1的细胞质转位，从而抑制NF-kB介导的炎症反应；同时，针对创伤性脑损伤和神经性退行性疾病患者脑组织病理检测结果发现，FAM76B蛋白在疾病患者脑组织小胶质细胞中的表达水平及细胞质分布比例均显著升高，提示FAM76B蛋白在上述疾病的发展过程中具有重要作用。但是仍然需要更多的深入研究，进一步明确FAM76B蛋白在生理和病理状态下与炎症反应的关系。陕西师范大学王东阳博士后和郑晓晶高级实验师为该论文共同第一作者，夏海滨教授为该论文的通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金、陕西省自然科学基础研究计划等项目的支持。文章链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/37643469/