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进击的CRISPR:
神经退行性疾病
中的探索
2024-02-16
·
同写意
基因疗法
临床研究
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。当首款基于CRISPR的疗法
Casgevy
于去年12月获得FDA批准,用于治疗镰状细胞病(
SCD
)和
β地中海贫血
时,CRISPR技术得到了验证。那么,CRISPR是否也能成为治疗
神经退行性疾病
的重要工具呢?
神经退行性疾病
的治疗极其困难。正如Er-Kim Pharmaceuticals的首席执行官Cem Zorlular所指出的,大脑有“数十亿个神经元和数万亿个连接”,结构极其复杂,科学家们尚未完全了解。Zorlular继续道:“这种复杂性使得针对大脑特定区域进行治疗具有挑战性。此外,
神经退行性疾病
通常有很长的潜伏期,这意味着在疾病发作后很多年可能不会出现症状。这种情况使减缓或阻止疾病进展的治疗方法的开发变得复杂。”尽管如此,像CRISPR这样的基因编辑技术仍然具有潜力。Zorlular解释:“这对
阿尔茨海默病
和
帕金森病
等
神经退行性疾病
尤其重要,这些疾病的特征是神经元和神经网络的持续丧失,继而导致
运动障碍
、认知问题、语言和呼吸困难。”例如,
阿尔茨海默病
与
APP
、
PSEN1
和
PSEN2
等特定基因的突变有关。CRISPR可以编辑这些基因,有可能解决这些疾病的潜在病因。目前,利用CRISPR技术治疗
神经退行性疾病
的研究仍处于早期阶段。下文将探讨评估CRISPR如何用于治疗两种最常见的
神经退行性疾病
(
阿尔茨海默病
和
帕金森病
)以及罕见的遗传性疾病亨廷顿病的研究。1两项
阿尔茨海默病
疗法初探去年,在阿姆斯特丹举行的
阿尔茨海默病
协会国际会议(AAIC)上,研究人员公布了两种利用CRISPR治疗
阿尔茨海默病
的方法。这两种方法都研究了基因如何增加患
阿尔茨海默病
的风险,以及编辑这些基因会如何降低患
阿尔茨海默病
的风险,或保护大脑免受淀粉样蛋白的积聚,后者被认为是导致
阿尔茨海默病
的特定原因。第一项研究来自
圣地亚哥大学
的研究人员。他们开发了一种利用CRISPR靶向
淀粉样前体蛋白(APP)
的基因编辑策略,APP是一种导致大脑中β-淀粉样蛋白过度生成的蛋白质,最终导致斑块的积聚。APP基因会产生不同的产物,其中一些具有保护作用,而另一些则与病理有关,比如β-淀粉样蛋白。研究旨在减少β淀粉样蛋白的产生,同时增加神经保护作用。研究人员对患有
阿尔茨海默病
的老鼠进行了实验,他们发现,CRISPR疗法减少了β-淀粉样斑块的和脑
炎症
标志物的产生,并伴随神经保护的增加,以及行为和神经系统功能的改善。最重要的是,基因编辑没有对健康的小鼠造成任何不良的副作用。与此同时,在第二项研究中,
杜克大学
的研究人员开发了另一种CRISPR疗法,这次针对的是一种名为APOE-e4的
神经退行性疾病
的遗传风险因素。遗传这种基因会增加人们罹患
阿尔茨海默病
的可能性。虽然这种基因的存在并不代表这个人一定会患病,但拥有一个拷贝数的人得这种病的风险会提高2到3倍,而拥有2个拷贝数的人得病的风险要高8到12倍。在这项研究中,研究人员使用了基于CRISPR/dCas9编辑策略的表观基因组治疗平台来降低
APOE
-e4的水平。研究发现,在
阿尔茨海默病
患者的iPSC衍生的微型大脑和人源化小鼠模型中,该平台的主要候选基因可降低APOE-e4水平。此外,该方法没有影响其他被认为具有中性或保护作用的APOE变异体的水平。当然,这些研究仍处于非常早期的阶段,但由于最近批准的
阿尔茨海默病
治疗法可能会导致严重的副作用,因此寻找CRISPR等更多的创新方法来治疗这种
神经退行性疾病
,至关重要。2用CRISPR治疗
帕金森病
帕金森病
影响一种叫做多巴胺能的神经元,这种神经元位于中脑的黑质区,对自主运动和行为过程起到关键作用。绝大多数
帕金森
病例为偶发,只有10%来自遗传。错误折叠的ɑ-synuclein蛋白的聚集体,被称为路易小体(Lewy body),它们被认为参与了
帕金森病
的病理发展,ɑ-synuclein在多巴胺能神经元中大量存在。α-突触核蛋白的表达也与SNCA基因密切相关,SNCA基因是
散发性帕金森病
最重要的预测位点之一。SNCA基因的Ala53Thr(A53T)突变被认为是
早发性帕金森病
最突出的危险因素之一。2022年进行的一项研究也表明,使用CRISPR-Cas9系统删除A53T-SNCA基因显著改善了与
帕金森病
相关的情况,如α-突触核蛋白的过度产生、反应性小胶质细胞增生、多巴胺能
神经变性
和与
帕金森病
相关的运动症状。然而,在大多数情况下,与大多数散发性帕金森病例相关的遗传变异尚不清楚,
帕金森病
进展的分子机制也尚未完全了解。研究
帕金森病
的潜在机制面临的挑战是可能涉及多种基因突变的复杂性,但这也是CRISPR可以得到充分利用的领域。CRISPR可以帮助筛查
帕金森病
的遗传变异以确定其病因,并可以有效地用于开发细胞和全生物研究模型来研究
帕金森病
的表型。例如,
匹兹堡大学
进行的一项研究利用Synthego(该公司提供了工程细胞和CRISPR试剂盒)的基因组编辑潜力,生产用于治疗
帕金森病
的
NADPH氧化酶
(
NOX1
、
NOX2
和
NOX4
)敲除细胞模型。该研究证明了Nox2酶在氧化应激相关的变性中的作用,包括ɑ-突触核蛋白积累,线粒体中蛋白质输入障碍,以及
富含亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)
的激活。总的来说,CRISPR治疗
帕金森病
的最大潜力在于基因筛查,而一旦科学家能够更好地了解这种
神经退行性疾病
的潜在机制后,情况可能会进一步改善。3亨廷顿病,CRISPR下一片天空亨廷顿病是一种由单一突变和异常蛋白质引起的
遗传性神经退行性疾病
,是CRISPR基因编辑的完美潜在治疗对象。亨廷顿病是由于亨廷顿蛋白(HTT)基因中的三核苷酸(CAG)扩增,导致了亨廷顿蛋白中的氨基酸谷氨酰胺长链。CAG重复序列(≥40)的过度扩增导致亨廷顿病症状的发生。最有潜力、也是最新的CRISPR研究来自去年
暨南大学
的研究人员对亨廷顿病的研究。他们证明了CRISPR-Cas9编辑可用于纠正
HTT
的突变,用正常CAG重复取代过渡膨胀。基因疗法被装入AAV载体,通过颅内或静脉注射的方式输注至猪的体内。单次治疗导致突变型亨廷顿蛋白耗竭,神经毒性和相关症状减轻。这项临床前研究非常有前景,有望进入临床试验。另一项概念验证研究来自
约翰·霍普金斯大学
和加州大学圣地亚哥分校,研究人员利用基于CRISPR的RNA编辑技术证明了,在来自亨廷顿病患者的三个不同诱导多能干细胞(iPSC)中,突变转录显著减少,每个患者都携带不同数量的重复序列。随后在亨廷顿病小鼠模型中进行的体内实验表明,接受治疗的小鼠的运动功能显著改善,这一效果在小鼠中持续了长达8个月,表明了持久的治疗益处。科学家在这项研究中使用基于CRISPR的RNA编辑方法的原因在于,亨廷顿病产生的突变mRNA转录对疾病的发病机制有显著影响,或将可以成为治疗关注的靶点。4需要克服的障碍正如前面提到的,治疗
神经退行性疾病
很难,尽管CRISPR对其中一些疾病显示出治疗潜力,但业界仍有很长的路要走。Er-Kim Pharmaceuticals的商业运营分析师和基因治疗专家Buse Baran评论说:“科学家们仍然没有完全了解大多数
神经退行性疾病
背后的机制。由于缺乏认知,他们很难制定针对疾病根源的治疗方法。此外,
神经退行性疾病
通常影响大脑中很多细胞,这使得针对受影响细胞的靶向治疗具有挑战。”她还补充道,向大脑提供治疗是另一个重大挑战:血脑屏障阻碍了大多数物质进入大脑,因此难以有效地提供治疗。CRISPR是一种相对较新的技术,刚刚才向世界证明了自己的潜力。Baran说,尽管CRISPR具有巨大的潜力,但仍需要进一步开发,围绕脱靶效应的风险、伦理问题、安全性和递送障碍等挑战仍然存在。Baran也指出,
Casgevy
的获批,以及基于CRISPR的疗法在临床试验中获得的成功(就疗效和安全性而言)将为其他潜在的CRISPR疗法提供积极基础。“CRISPR是一种越来越高效和精确的多功能技术,能够用于治疗很多疾病……随着CRISPR技术有效性和安全性的不断改善,相关疗法获批的可能性也将增加。”随着更多CRISPR疗法在治疗
神经退行性疾病
中的成功开展,相信在不久的将来,我们将看到许多基于CRISPR的治疗方法进入临床,用于治疗
阿尔茨海默病
、
帕金森
和亨廷顿等疾病。参考文献:1.Re-coding the brain:Is CRISPR capable of curing neurodegenerative diseases?;labiotech更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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机构
University of Santiago de Compostela
Duke University
University of Pittsburgh
[+2]
适应症
神经系统变性病
β地中海贫血
阿尔茨海默症
[+4]
靶点
SCD1
APP
PSEN1
[+8]
药物
Exagamglogene Autotemcel
标准版
¥
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