黏膜疫苗：挑战与应对策略

2024-05-13

疫苗

传染病一直是人类健康的威胁者。尽管许多可用疫苗预防的疾病在发达国家已经得到了控制，但对于一些贫困国家来说，这些疾病仍然是主要的公众健康问题。全世界每年要为这些疾病的防治花费大量资金。因此，获得更多的高效疫苗越来越受到人们的关注。在过去的几十年里，疫苗的开发已取得显著进步。鉴于多种病原微生物通过黏膜途径感染，最近几年，研发黏膜疫苗成为一个新热点(Holmgren and Czerkinsky,2005；Boyaka et al.,2017)。黏膜疫苗一方面具有与系统性注射疫苗相比的诸多优势，例如，相对于注射疫苗不易诱导黏膜免疫应答，黏膜疫苗既能诱导黏膜免疫又能诱导系统性免疫。但在黏膜疫苗的研究中也存在诸多困难。现在经黏膜免疫的疫苗还很少，迄今为止，除了脊髓灰质炎口服疫苗外，几乎没有黏膜疫苗被有效地用于人。在美国，其他黏膜疫苗，包括针对腺病毒、轮状病毒、流感病毒和霍乱的疫苗等，已不再用于常规的儿童预防接种。人们对黏膜疫苗开发的落后，部分是由于黏膜疫苗开发的几大障碍：①如何将疫苗递送到黏膜应答系统；②如何增强黏膜疫苗的免疫原性；③佐剂毒性及抗原复制所具有的潜在危险尚未很好地解决(Chenetal.,2010)。尽管如此，脊髓灰质炎疫苗使全球消灭了小儿麻痹症，脊髓灰质炎疫苗的研制成功为黏膜疫苗预防和治疗疾病提供了指导作用(Aylward and Tangermann,011)。受到黏膜免疫系统新信息的刺激和黏膜传播病毒HIV的威胁，目前黏膜疫苗的研究和实验正在加速(Dezzutti and Hladik,2013 ; Aoshi,2017)。黏膜免疫系统是机体抵抗病原入侵的第一道屏障，也是胃肠道传染病的主要屏障。黏膜疫苗必须能免受物理的清除和化学酶的消化，使疫苗抗原能定位于如M细胞的诱导组织中，激活免疫系统产生有效、适当的免疫应答。这就需要设计好黏膜疫苗的免疫途径、运输载体及佐剂。NEXT在免疫途径上，用于黏膜免疫的疫苗大多经口服途径递送，此外还可经鼻、直肠等途径给药。有研究证实，鼻内免疫比口服更有效，因为鼻内免疫需要较少的抗原就能诱导有效的免疫应答。与口服途径相比，鼻内免疫没有抗原的丢失，可以高效抵抗气管、腹腔内诱发引起的全身感染(Glueck,001)，而且简单、安全、有效。鼻内免疫的方法已成功用于儿童和成年人的A型和B型流感病毒活疫苗。鼻内免疫似乎比口腔或肠内的免疫更能有效地在生殖道中诱导抗体反应。鼻内免疫和口腔免疫在乳腺中诱导抗体反应十分有效。对直肠免疫的研究还不如其他的黏膜位点那样深入。但是，对于脊髓灰质炎病毒、猴免疫缺陷病毒(SIV)、流感病毒等的研究表明，直肠免疫能高效诱导肠道和系统免疫系统其他位点的特定抗体反应(Prabakaran et al.,2010)。在运送载体上，黏膜疫苗的发展需要合适的黏膜抗原运输载体系统和佐剂。活性减毒菌、脂质体、疫苗运输用免疫刺激复合物(immunestimulating Complex,ISCOM)等均可发挥黏膜疫苗运输载体的功能(WellsandMercenier，2008)。在佐剂选择上，细菌毒素及其突变体、Toll样受体(Toll-likerecepTor,TLR)配体如CpG、多种细胞因子、多种化学激活物等均可作为很好的黏膜佐剂来应用(Rheeetal.,2012)。灭活的大分子、蛋白质亚单位疫苗和非微生物疫苗进行黏膜免疫时，通常激发较弱或者是难以检测的适应性免疫应答。为了与无害的物质或营养物质区别，黏膜疫苗必须能够通过活化上皮细胞或下层抗原提呈细胞中的先天免疫信号通路发出警告。目前，已知霍乱弧菌和大肠杆菌分泌的内毒素、霍乱毒素、大肠杆菌不耐热肠毒素是最著名的免疫佐剂。然而，由于这些毒素只需微克剂量就可以造成严重腹泻，需要进行相关的改造。另一方面，TLR的发现和免疫调节细胞因子在黏膜免疫中的作用表明，它们也是黏膜佐剂危险小的理想选择。各种TLR配体，包括CpG寡核苷酸、鞭毛蛋白和细菌孔蛋白，当和抗原一起释放到黏膜时展现佐剂活性。TLR配体和毒素可作为黏膜佐剂，可能是因为它们可以激活关键的先天信号通路并刺激适合的黏膜DC，转而协调设计用来抵御活病原体的适应性免疫应答。来源：《当代新疫苗》第二版识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。