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英国药理学:
盐酸益母草碱
通过激活
Nrf2
信号通路减轻
顺铂
所致
急性肾损伤
中的铁死亡
2022-03-21
·
生物谷
越来越多的证据表明,铁死亡在
顺铂
所致
急性肾损伤(AKI)
的病理生理机制中起着关键作用。
Nrf2
信号通路调节氧化应激和脂质过氧化,并正向调节顺铂诱导的AKI(CI-AKI)。然而,其对
CI-AKI
后铁死亡的作用以及一种生物碱化合物
盐酸益母草碱
(LH)的作用尚不清楚。
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来源: 生物谷
图片来源: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35303762/
近日,
吉林大学第一医院
的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Leonurine hydrochloride alleviates ferroptosis in
cisplatin
-induced acute kidney injury by activating the
Nrf2
signaling pathway”的文章,该研究表明,
Nrf2
激活对CI-AKI的肾保护作用至少部分是通过抑制脂质过氧化物介导的铁死亡来实现的,并突出了LH作为CI-AKI治疗的潜力。
在本研究中,研究者用小鼠顺铂诱导的AKI模型评价
Nrf2
和LH的抗铁死亡作用。体外观察LH对
Erastin
(铁死亡诱导剂)和RSL3(铁死亡激动剂)诱导的HK-2人PTEC铁死亡的影响。
正如预期的那样,
Nrf2
缺失诱导了铁死亡相关蛋白的表达和体内铁的积累,进一步加重了CI-AKI。在体外,LH能激活
Nrf2
,防止铁蓄积、脂质过氧化和铁死亡,而siNrf2处理的细胞中这些作用被取消。此外,LH有效地改善了
顺铂
引起的肾损害。
重要的是,LH激活了
Nrf2
抗氧化信号通路,抑制了与铁下垂相关的形态和生化指标的变化,如丙二醛水平、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的耗竭以及Gpx4和
XCT
的下调。此外,
Nrf2
敲除小鼠在
CI-AKI
后发生铁死亡的敏感性高于对照组,而LH对
Nrf2
敲除小鼠
AKI
和铁死亡的保护作用在
Nrf2
敲除小鼠中被基本消除。
Preview
来源: 生物谷
LH减轻顺铂诱导的体内铁死亡的作用依赖于
Nrf2
基因的表达
图片来源: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35303762/
总之,该研究揭示了上调
Nrf2
对预防铁死亡从而缓解CI-AKI的重要意义。这一结论源于三个关键发现。首先,
Nrf2
敲除小鼠更容易受到
顺铂
引起的肾损伤和铁死亡的影响。第二,LH通过激活抗氧化信号分子
Nrf2
,抑制铁死亡相关的形态和生化改变,对顺铂诱导的AKI具有保护作用。最后,用LH处理
Nrf2
敲除小鼠和
Nrf2
siRNA HK-2细胞,在体内和体外几乎不能挽救顺铂和RSL3诱导的铁死亡和肾脏损伤。
本研究进一步理解了
Nrf2
抑制铁离子腐蚀的机制,并为研究
Nrf2
激活剂在顺铂诱导的AKI中的抗铁离子腐蚀活性提供了策略。仍需临床试验进一步的研究LH治疗
顺铂
所致
急性肾损伤
的安全性和有效性。
参考文献
Jianqiang Hu et al. Leonurine hydrochloride
alleviates ferroptosis in
cisplatin
-induced acute kidney injury by activating
the Nrf2 signaling pathway. Br J Pharmacol. 2022 Mar 18. doi:
10.1111/bph.15834.
内容来源于网络,如有侵权,请联系删除,谢谢
机构
吉林大学第一医院
适应症
急性肾损伤
靶点
SLC7A11
Nrf2
药物
硫酸益母草碱
顺铂
PRLX-93936
标准版
¥
16800
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