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研发 | 浅谈
原发性高草酸尿症
治疗进展
2023-10-13
·
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原发性高草酸尿症(PH)
是一种
常染色体隐性遗传病
,临床上以尿草酸排泄增加、反复草酸钙尿石形成、肾钙质沉着和全身不溶性草酸盐沉积为特征。PH发病是因基因突变导致肝脏产生过量草酸引起,根据基因突变类型的不同,PH可分为3型。 其中Ⅰ型PH(PH1)与2号染色体上
AGXT
基因突变有关。
AGXT
基因编码丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT),该酶可将乙醛酸转化为甘氨酸,其缺乏可使乙醛酸在细胞质中积聚,从而导致乙醇酸和草酸增多。 Ⅱ型PH(PH2)与10号染色体上
GRHPR
基因突变有关。
GRHPR
基因编码乙醛酸羟基丙酮酸还原酶 (
GRHPR
),该酶可将乙醛酸转化为乙醇酸,其缺乏会导致乙醛酸积聚,最终被乳酸脱氢酶 (LDH) 转化为草酸。 Ⅲ型PH(PH3)与9号染色体上
HOGA1
基因突变有关。
HOGA1
基因编码4-羟基2-酮戊二酸醛缩酶,其缺乏会限制4-羟基2-酮戊二酸转化为乙醛酸,这将使更多的酮戊二酸转向草酸途径。 这三种类型中,PH1最常见且最严重,约占80%,据统计全球约有5.8万例PH1患者。而PH2和PH3分别占10%。目前,PH治疗手段有限,包括药物/保守治疗、透析治疗、肝肾联合移植等。其中肝肾联合移植治疗效果有限,且复发率高,患者需要终身免疫抑制以防止器官排斥。 治疗药物方面,PH患者直到2020年才迎来首款药物,即Alnylam制药公司的Oxlumo(Lumasiran)。该药是一种皮下给药的RNA干扰(RNAi)疗法,其靶向编码
乙醇酸氧化酶
的
HAO1
基因,通过沉默
HAO1
,从而耗尽
乙醇酸氧化酶
,抑制草酸的生成。2020年11月,该药被FDA批准用于治疗PH1,以降低儿科和成人患者的尿草酸盐水平。2022年11月,该药又被FDA批准用于治疗PH1,以降低儿童和成人患者的尿草酸盐和血浆草酸盐水平。 今年9月,FDA又批准一款PH新疗法,即
诺和诺德
的
Rivfloza(Nedosiran)
。该药是
Dicerna
利用专有GalXC™RNAi技术平台开发的RNAi疗法,通过与表达肝乳酸脱氢酶(LDH)的mRNA结合发挥作用。2021年11月,
诺和诺德
通过收购
Dicerna
,将nedosira纳入囊中。 已公布的2期临床试验PHYOX™结果显示:接受
Nedosiran
治疗的PH患者(包括PH1和PH2)的尿草酸盐排泄量与基线差值相较于安慰剂组具有统计学意义(p<0.0001)差异。而且,与安慰剂相比,接受
Nedosiran
治疗的患者在第90天后两次或更多次连续随访时达到并维持正常或接近正常Uox水平的比例显著更高(p=0.0025)。
Lumasiran
和
Nedosiran
均属于RNAi疗法,但适应症稍有差异,
Nedosiran
适应症人群更加广泛,不局限于PH1患者。 此外,目前全球还有几款在研PH新疗法,如
Chinook Therapeutics
的
CHK-336
CHK
-336、
OxThera
的
Oxabact
、
BridgeBio
的
BBP-711
。 其中
CHK-336
CHK
-336是一款肝 脏靶向的口服
LDHA
抑制剂,在PH1小鼠模型实验中能有效地将尿液中草酸含量降至正常水平,且展现出良好的安全性。已公布的
CHK-336
CHK
-336治疗PH和其他
肾结石疾病
的1期临床试验结果显示:
CHK-336
CHK
-336通常耐受性良好,具有良好的药代动力学特征,其半衰期支持每日一次的给药频率。而且,研究人员利用新型示踪剂证明了
CHK-336
CHK
-336能够阻断健康受试者肝 脏草酸盐的生成。 值得一提的是,今年6月,
诺华
斥资35亿美元收购
Chinook Therapeutics
,将包括
CHK-336
CHK
-336在内的多款药物纳入
囊肿
。
Oxabact
是一种双模式肠道生物疗法,是含有产甲草酸杆菌的冻干制剂,以包衣胶囊形式口服给药。通过促进草酸盐从血浆主动和被动分泌到肠道,
Oxabact
能够增加草酸盐的排泄。遗憾的是,2021年6月,
OxThera
宣布
Oxabact
治疗PH的关键3期临床试验OC5-DB-02错失主要终点。
BBP-711
是一种口服给药的
乙醇酸氧化酶 (GO)
小分子抑制剂。靶向GO是一种经过临床验证的方法,可通过降低乙醛酸的浓度来减少尿中的草酸。
BBP-711
治疗
高草酸尿症
的首次人体1期试验已于2021年5月启动。 整体来看,PH领域还存在很大未满足的市场需求,虽然
诺和诺德
Rivfloza
已于近日获批。期待随着企业的不懈努力,PH领域可以早期迎来更多新疗法。 扫码参与制药在线周年庆游园会来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Novo Nordisk A/S
Dicerna Pharmaceuticals, Inc.
Chinook Therapeutics, Inc.
[+3]
适应症
原发性高草酸尿症
常染色体隐性遗传病
结石病
[+2]
靶点
SPAT
GRHPR
HOGA1
[+4]
药物
Nedosiran
Lumasiran sodium
CHK-336
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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