不改变DNA序列即可实现精准基因调控，一文了解表观遗传编辑技术的近期产业趋势
基因疗法核酸药物
▎药明康德内容团队编辑基因编辑疗法作为精准医疗领域的新兴力量，展现出重塑现有医疗体系的巨大潜力。尤其是随着Casgevy这一里程碑式产品获得批准，基因编辑和细胞疗法迅速成为医学研究的热点。这一背景下，表观遗传编辑技术以其无需更改DNA序列即可精确调控基因表达和蛋白质水平的特性而受到关注。这种技术不仅安全性更高，而且应用前景广阔。随着众多医药企业在表观遗传药物研发上取得进展，预示这类疗法在未来临床上可能具有的巨大潜力。表观遗传编辑的优势表观遗传学指的是一种可逆的遗传机制，它可以在不改变DNA序列的情况下，通过对DNA与组蛋白（histone）的修饰来影响基因表达，这是控制细胞分化和胚胎发育等关键生物过程的重要机制。在不同类型的表观遗传修饰当中，DNA甲基化（methylation）是其中最被广为研究的机制之一。基因启动子区域上的特定DNA甲基化会抑制该基因的转录，反之，去除甲基化修饰则会诱导基因的表达。由于表观遗传修饰会随着每次细胞DNA的复制而被忠实地传递至下一代细胞，这也让科学家思考，也许可以通过这项机制来克服现有基因编辑疗法的潜在问题，即发生患者非靶向DNA序列不可逆的改变，进而导致像是癌症等疾病产生的可能。表观遗传编辑与传统基因编辑疗法相比展现了显著的潜在优势。首先，这项技术在安全性方面具有明显优势，因为它能够在不直接修改DNA序列的情况下调节基因表达和蛋白质水平，从而规避了CRISPR等基因编辑工具可能引发的副作用，例如非预期的DNA切割，这可能导致不受控的细胞增殖或癌变。由于表观遗传编辑不涉及DNA序列的改变，因此不存在靶点上永久性DNA修改的风险。其次，表观遗传编辑的高安全性为其在治疗广泛疾病方面提供了巨大潜力。与那些针对特定致命遗传疾病的基因编辑疗法不同，表观遗传编辑因不改变DNA本身而能够为治疗更多常见疾病提供额外的安全保障。此外，考虑到大多数疾病并非由单一基因突变直接引起，而是与不健康的基因表达水平相关，表观遗传编辑因此具有独到的优势。表观遗传编辑的另一显著优势在于其编辑能力不受特定基因突变类型的限制。区别于需为每一种基因突变定制特异性治疗方案的传统方法，表观遗传编辑能通过一种统一的策略抑制各类可能的突变蛋白。这种通用性赋予了单一治疗方案治疗广泛突变的能力，从而大幅增加了治疗方案的灵活性和适用性。图片来源：123RF最后，表观遗传编辑在治疗与衰老相关的疾病方面显示出潜在优势。研究表明，随着年龄增长，表观遗传学的变化在不同的组织和细胞类型中促进了衰老过程，表观遗传编辑有可能逆转这些变化，为延缓或治疗衰老相关疾病提供新的策略。在表观遗传编辑、基因编辑及其他基因疗法的研究与应用中，递送系统的优化是一个普遍且关键的挑战。确保治疗药物能够有效地被递送至特定的细胞和组织是成功的关键，无论采用的是基因替换策略、DNA编辑技术还是表观基因编辑工具。递送难题通常是这一领域面临的主要瓶颈之一。针对疾病关键病灶和器官的治疗，确保药物有效递送的挑战尤为突出。例如，脂质纳米颗粒（LNP）因其较大的载荷能力而受到多家医药公司的关注，但其主要积累在肝脏中的特性限制了在其他组织中的应用。与之相比，腺相关病毒（AAV）载体虽然适用范围更广，但因其载荷容量较小，限制了其能够携带的遗传材料的大小和种类。因此，设计出尺寸适中以适应这些载体限制的基因编辑器或表观遗传编辑工具，同时保持其功能性和效率，成为了一个显著的行业性挑战。对于医药公司来说，在确定初步研究目标和制定项目计划时，必须将递送技术的挑战纳入重要考量。在决策过程中，需要对递送技术的局限性和潜在能力进行深入分析，以确保所选靶点在科学上具有合理性，并且从技术角度上可行。表观遗传编辑的产业动态继基因编辑领域取得成功之后，表观遗传编辑技术正迅速发展并拓展其应用领域。虽然该技术目前仍处于发展初期，但业内专家对其广泛的应用前景和安全性持乐观态度。据他们估计，表观遗传编辑将在未来成为市场上的一项重要技术。伴随着这种趋势，多家创新企业相继成立，同时，众多大型医药公司也开始投入资源，利用表观遗传编辑技术进行新药研发。今年1月，基因编辑领域先驱张锋教授创立了Moonwalk Biosciences公司，并成功募集了5700万美元的种子和A轮融资。该公司旨在通过靶向表观遗传组，将细胞重编程到健康状态。根据新闻稿，Moonwalk是首家将表观遗传发现平台与精确工程化技术相结合的公司，使得靶向表观遗传组，扩展复杂疾病的靶标范围成为可能。大型药企也对表观遗传编辑技术展展示了浓厚的兴趣。今年年初，诺和诺德（Novo Nordisk）与Omega Therapeutics达成了研究合作，利用Omega公司的专有平台技术共同开发一种旨在增强代谢活性的表观基因控制器，作为肥胖管理的潜在新疗法。此外，吉利德（Gilead）旗下的Kite公司也与Epic Bio达成研究合作和授权协议，利用Epic Bio的表观遗传编辑平台来开发下一代癌症细胞疗法。伴随着行业内的活跃动态，多种表观遗传编辑疗法正在研发中。2月底，意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究团队在《自然》杂志上发表了他们利用表观遗传编辑技术成功治疗高脂血症小鼠模型的成果。这项研究通过单次表观遗传编辑治疗在一个月内显著降低了小鼠体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并在长达近一年的时间里持续降低了PCSK9的表达水平。这一突破性成果验证了表观遗传编辑技术在沉默基因方面的长期效力，为未来开发无需通过DNA切割、能够“一次性”治愈疾病的治疗方法提供了可能性。Chroma Medicine开发的表观遗传编辑平台在2023年5月完成了体内概念性验证，在观察至少五个月的情况下，Chroma的表观遗传编辑器经过单次给药后，能实现高达99%的PCSK9基因沉默效率，且未检测到基因表达或甲基化的脱靶作用。这些研究数据不仅证明了其编辑器的高效性和特异性，还展示了其广泛的应用潜力和模块化特性。图片来源：123RF当前，一些表观遗传编辑疗法已进入临床开发阶段，未来可期。Omega Therapeutics正在进行OTX-2002治疗肝癌的1/2期临床试验，初步结果显示，接受OTX-2002治疗后，患者体内游离DNA中的MYC甲基化信号高度增加，表明了高度特异性的目标基因位点靶向以及预期的表观遗传变化。甲基化信号的增加持续存在于为期两周的给药间隔期间。所有8例患者中，针对MYC的表观遗传调节转化为快速、稳健和持久的MYC表达下调，为OTX-2002治疗提供了初步的临床支持。同时，Tune Therapeutics开发的针对乙型肝炎（HBV）的潜在"first-in-class"表观遗传沉默剂TUNE-401，其临床前研究数据证明了TUNE-401在一系列HBV模型中持续抑制病毒复制的能力。Tune公司预计将于2024年中向新西兰卫生部提交TUNE-401的临床试验申请。图片来源：123RFEpic Bio也在积极推进其表观遗传编辑技术的临床应用，该公司计划于今年上半年为其面肩肱型肌营养不良症（FSHD）候选药物EPI-321提交IND申请。EPI-321基于Epic Bio专有的表观遗传编辑平台所设计，能够精确调节基因表达，且其作用不受基因突变类型的限制。Epic Bio希望EPI-321能在2028年前获得批准，为FSHD患者提供新的治疗选择。表观遗传编辑技术的兴起标志着医学领域进入了一个全新的时代，这一革命性的治疗手段为治疗众多疾病提供了新的希望。随着这项技术的快速发展及治疗靶点的日益丰富，表观遗传编辑技术正在稳步从实验室研究向临床转化。随着越来越多的疗法进入临床试验阶段，这一领域的发展潜力令人瞩目，我们期待它在医学领域取得进一步的突破和成功应用。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Epigenetic Editing Explodes on the Heels of Gene Editing Success，Retrieved April 4, 2024 from https://www.biospace.com/article/epigenetic-editing-explodes-on-the-heels-of-gene-editing-success-/[2] Moonwalk Biosciences Launches with $57 Million in Financing to Advance a New Class of Precision Epigenetic Medicines. 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