专访宝仁堂药业：坚持临床需求为导向做中药新药，破局百亿OSA赛道

2023-12-06

最近，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）因不少著名人士的发声，在公众中得到了更广泛的普及。这一疾病会造成睡眠中间断发生的低氧血症和睡眠结构的破坏。未经诊疗的OSA 极易合并心脑血管、内分泌代谢等多系统、多器官疾病，与焦虑抑郁、认知功能受损及生活质量的降低密切相关，严重者可发生睡眠猝死。2019年，柳叶刀首次发表文章评估了OSA的全球患病率，该研究结果显示，全球30-69岁的成年人中约有9.36亿患有轻度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停，其中约有4.25亿患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。中国患者规模最大，其次是美国、巴西和印度。目前，治疗OSA的特效药尚未上市。随着人们对OSA的认知逐渐加深，这条小众赛道因具有百亿美元的市场前景，吸引了礼来、拜耳、强生等MNC以及一些新兴Biotech的布局。在国内，也有一家OSA赛道内必须提及的企业——宝仁堂药业，区别于众多创新药企，宝仁堂聚焦中药研发，其中药1.1类新药三贝苎鼾胶囊凭借独特优势从中脱颖而出。传承：将祖传药方进行科研成果转化宝仁堂始创于1886年，祖址位于浙江省东阳市，是一家历史悠久的浙江中医百年老字号。100多年的发展历程中，宝仁堂顺应时代发展，进行了多轮变革，以更好地满足患者的临床需求。不过，作为一个中医堂，宝仁堂能惠及的患者人群仍为少数。为让更多病人获益，并能够将药方开发成药品进行规模化生产，宝仁堂希望能总结前人临床经验进行成果转化。2000年，东阳市宝仁堂药业有限公司成立，致力于建立新药研发平台。2008年，宝仁堂将祖传治疗鼾症的配方进行了开发，这就是用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的中药——三贝苎鼾胶囊。实际上，中药新药的开发难度并不亚于西药，宝仁堂这一路走得十分艰辛。吴昊是宝仁堂第五代传承人，他在2018年从父亲吴洵邦手上接过交接棒，继续带领宝仁堂的成长与发展。吴昊提到：“我父亲是一位临床大夫，从临床到新药研发是一种全新的挑战，再加上OSA在国内的普及较晚，所以三贝苎鼾胶囊在开发上花了非常长的时间，我们为此投入了大量资金与精力。”不过，吴昊的接手，为传统的宝仁堂药业注入了更多创新基因，其中药开发正在加速。吴昊毕业于香港浸会大学中药专业，积累了丰富的中药药物开发经验与思路。之所以选择去香港进行深造，他提到了两点原因：首先，随着国内医药行业越来越规范化，中药的开发思路发生了转变，既要坚持以临床需求为核心，同时要保持开发技术的先进性，不仅要在给药途径和剂型上更加明确，还要在生产工艺、临床试验上进行优化。同时，香港浸会大学中医药学院是推动中医药精准医学和转化研究，引领中医药标准化和全球化的代表。其组建的研究团队在转化研究和药物发现方面获得广泛认可。由其经营的庞大诊所网络以循证医学为基础，深受广大患者信赖。“去香港深造，将更有利于宝仁堂将中药向现代化和国际化的方向去推进。”吴昊说。这段经历，让三贝苎鼾胶囊在后续的开发上明显区别于传统中药。2022年5月，宝仁堂药业经杭州市萧山经济开发区引进，落户并正式更名为浙江宝仁堂药业有限公司。宝仁堂进入新的发展阶段，正式从一家家族式企业转型成为一家中药制药企业。落户萧山经济开发区后，宝仁堂将有更加充足的资源提高新药开发效率，加快三贝苎鼾胶囊的临床试验节奏。创新：从现代药理学角度开发中药新药2021年1月，三贝苎鼾胶囊获批了NMPA 1.1类创新药三期临床试验批件。这与前人的深厚临床积累分不开，也与吴昊坚定以临床疗效，以及先进技艺结合中医特色的开发中药新药理念紧密相关。吴昊告诉动脉网：“目前中药新药研发有两大难题，一是药效评价问题，二是作用机制明确问题。”在药效评价方面，传统的中药药效评价比较主观，主要靠中医通过望闻问切等方式进行观察，对药物是否有效做出判断；在作用机制方面，中药是一种复方制剂，具有多种活性成分，因此对于药代动力学的研究甚至要比化学药更加困难。对于这些问题，宝仁堂都给予了破解思路，也成为三贝苎鼾胶囊在OSA领域具备核心竞争力的基础。针对药效评价，OSA的诊断拥有国际统一的金标准。通过利用多导睡眠监测，OSA的确诊标准包括：呼吸暂停低通气指数 (AHI) ≥5次/h且伴随日间嗜睡、疲劳或失眠、苏醒时有喘憋的感觉、打鼾很响或有呼吸暂停等相关典型症状，或者AHI大于等于15次/h。因此，三贝苎鼾胶囊的三期临床试验将抛开主观判断，利用更加客观的评价体系进行药效的评估。“我们的临床试验有接近一半以上的参研中心是西医医院，所以能够很好地解决中药药效评价难的问题。”吴昊提到。针对如何明确复杂的作用机制，宝仁堂则从现代药理学角度入手找到核心研究思路。如同青蒿素的发现历程，宝仁堂以三贝苎鼾胶囊的临床结晶为基础，寻找并阐明其中的活性成分与作用机制。从而更有助于药物开发的工艺优化，做到规模化生产。挑战：聚焦OSA口服药物研发除了在中药新药开发思路上下足了功夫，三贝苎鼾胶囊由于是祖传药方，积累了足够多的临床经验与结果，因此也在治疗OSA上具有竞争力。目前，OSA的治疗手段主要包括饮食控制和加强锻炼等危险因素控制手段，体位治疗，无创气道正压通气治疗，口腔矫治和外科手术治疗。其中，无创气道正压通气治疗是目前最为提倡的治疗方案，通过鼻面罩将呼吸机与病人相连接，由呼吸机提供正压支持而完成通气辅助的人工通气方式。这种方式可以有效改善病情，但是呼吸机体积较大，并不便携，会对患者生活质量造成影响。若呼吸机改善效果有限，外科手术治疗会成为最终选择，但如果没有达到手术指征，外科手术也不能普及所有患者。因此，药物治疗方案尤其是口服药物显得尤为迫切。在药物治疗方面，中国唯一获批用于辅助治疗OSA的药物是莫达非尼，它属于我国精神药品品种目录中的第一类精神药物，具有成瘾性大、耐受性强的特点，可能会对患者的神经系统造成不可逆伤害。更多的新药仍处于研发进程中，除了礼来近期获批的替尔泊肽可用于治疗肥胖引起的OSA外，三贝苎鼾胶囊的临床进展最为迅速，并且适应症的适用范围也更加广阔。吴昊介绍，从中医角度讲，OSA与痰瘀互结证密切相关，三贝苎鼾胶囊从化痰、解毒、利咽入手，通过培元固本对患者进行治疗。与其他药物相比，三贝苎鼾胶囊还具备其他特色：这是一款口服药物，相比注射药品来说，可及性会更高；其次，它的治疗周期较短，疗程仅为一个月，对于患者的生活质量会有大幅提升。除了核心产品三贝苎鼾胶囊外，宝仁堂还将继续推进其他疾病领域中药药方的科研成果转化，为此，他们持续丰富药物研发团队的构建，并开始积极与高校展开实验室的共建合作。未来，宝仁堂将加速推动其产品的现代化和国际化，让中药有能力惠及更多患者。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台