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【Cell子刊】
武汉大学
舒红兵/姚镜/钟波/林丹丹合作最新研究发布
2024-04-18
·
今日头条
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 干扰素(IFN)通过诱导 IFN 刺激基因(ISG)促进宿主的抗病毒反应。然而,它们的功能靶点和作用机制仍然难以捉摸。 2024年4月13日,
武汉大学
舒红兵、姚镜、钟波及林丹丹等合作在《Cell Reports》发表题为“Viral infection and spread are inhibited by the polyubiquitination and downregulation of TRPV2 channel by the interferon-stimulated gene TRIM21”的研究论文,我们的研究结果强调,
TRIM21
-TRPV2轴是宿主细胞预防
病毒感染
的有效策略,并为针对
病毒感染
相关疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00423-6 研究背景 01 病毒是绝对的细胞寄生虫,严重威胁着人类健康和生命安全。病毒成功进入宿主细胞是病毒生命周期的关键初始步骤,靶向宿主细胞蛋白干扰病毒进入已成为病毒性疾病的新兴策略。病毒通常劫持宿主细胞膜上的各种受体或离子通道蛋白以进入宿主细胞。例如,在
HSV-1
进入过程中,由Orail/STIM1介导的钙内流触发TRPC1在细胞膜上积聚,从而促进
HSV-1
大量进入细胞。此外,已经报道了
TRPV2
介导的Ca2+通透性控制质膜(PM)的流动性和机械力,以促进病毒进入髓细胞
TRPV2
是一个多模态离子通道,参与多种生理和病理过程,
TRPV2
的活性或稳定性通过多种翻译后修饰受到关键调控。
病毒感染
还会诱发一系列广泛的防御机制,以保护宿主细胞免受进一步
感染
。然而,
TRPV2
在
骨髓细胞病毒感染
期间是否以及如何受到调节,以及这种调节在抗病毒反应中的意义仍不清楚。
TRIM21
是一种ISG,参与多种生理或病理过程,包括
癌症
、代谢、自噬和抗病毒免疫。
TRIM21
是一种细胞内Fc受体,与免疫球蛋白包被病毒结合并中和病毒以抑制病毒复制。此外,
TRIM21
还可调节细胞内PRR介导的信号传导,积极或消极地调节抗病毒反应。
TRIM21
的PM定位参与细胞抗病毒反应的作用和机制仍有待研究。 研究进展 02 TRIM21 是一种 ISG, 我们尝试研究 I 型 IFN 是否通过
TRIM21
导致 TRPV2 降解。 预计
IFN-α
处理上调了
TRIM21
蛋白和
Trim21
mRNA水平,并伴有TRPV2的下调,而
TRIM21
的敲除完全阻止了
IFN-α
诱导的TRPV2降解。相比之下,
IFN-α
诱导的
STAT1
和
TYK2
磷酸化以及
Isg15
的表达在
Trim21
和
Trim21
+/+−/− BMDC 之间具有可比性,表明
IFN-α
上调的
TRIM21
介导 TRPV2 的降解而不影响 I 型 IFN 触发的信号传导。有趣的是,我们发现 H129-
G4
(一种带有 GFP 标记的 HSV-1 菌株)
感染
导致
TRPV2
在受
感染
的
Trim21
BMDC (GFP) 和未
感染
的旁观者
Trim21
BMDC (GFP+/+++/+−) 中下调,但在
Trim21
−/− 对应物中则不然(图 3A)。此外,用
Ruxolitinib
(JAK1/2抑制剂)治疗或敲低
IFNAR1
可显著抑制
感染
和旁观者
Trim21
BMDCs细胞中
Trim21
的上调和
TRPV2
的相应下调(图3B,3C)。相比之下,
Ruxolitinib
和
IFNAR1
的敲低均未抑制
感染
或旁观者
Trim21
+/+−/− BMDC 中
TRPV2
的表达水平(图 3B 和 3C)。这些数据表明, 病毒诱导的 I 型 IFN 上调 TRIM21 以自分泌和旁分泌方式下调 TRPV2。 研究结论 03 本研究,我们报道了一种ISG,
TRIM21
,其与髓细胞中的TRPV2通道相互作用并降解,降低其表达并为宿主提供抗病毒感染的保护。此外,
病毒感染
通过旁分泌和自分泌方式上调
TRIM21
,下调邻近细胞中的TRPV2,以防止病毒传播到未
感染
的细胞。一致地,
Trim21
-/-小鼠比
Trim21
+/+幼崽更容易感染HSV-1和VSV,而
Trim21
+/+幼崽通过抑制或删除
TRPV2
来挽救病毒易感性。从机制上讲,
TRIM21
在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化。TRPV2K295R对
病毒感染
诱导的
TRIM21
依赖性泛素化和降解具有抗性,当重组为Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl骨髓细胞时,比野生型TRPV2更深刻地促进
病毒感染
。 这些发现表明靶向
TRIM21
-
TRPV2
轴是控制病毒向旁观者细胞扩散的有利策略。 模式图 参考资料: https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00423-6 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
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机构
武汉大学
适应症
病毒感染
感染
癌症
靶点
TRIM21
TRPV2
STAT1
[+4]
药物
HSV-1 based gene therapy (EG 427)
CGP-35269
磷酸芦可替尼
标准版
¥
16800
元/账号/年
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