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《癌细胞》:mRNA抗癌疗法立大功!
BioNTech
团队发现,
IL-2
的mRNA可以让隐身的癌细胞显形
2024-03-18
·
生物谷
信使RNA
疫苗
免疫疗法
研究者们使用LPP纳米递送平台封装了
IL-2
mRNA(且融合了人血清白蛋白),将mRNA精准递送到肝细胞再翻译为
IL-2
蛋白,显著延长了
IL-2
半衰期,且无明显不良反应。
在《癌细胞》(Cancer Cell)上,因开发mRNA疫苗而声名大噪的
BioNTech
公司创始人Ugur Sahin与同事发表的最新研究成果显示:用编码
白介素-2(IL-2)
的mRNA作为治疗手段,可使
IL-2
成为长效性治疗手段,逆转因癌细胞缺少MHC-I类分子表达而沦为“免疫沙漠”的
肿瘤
微环境,破解免疫治疗等众多现有抗癌治疗遭遇的耐药。
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来源: 生物谷
论文核心内容总结
熟悉免疫治疗的读者们,可能早几年就听说过“免疫沙漠”型
肿瘤
的概念,这片沙漠表征是
肿瘤
极度缺少免疫细胞浸润,免疫检查点抑制剂治疗因此也巧妇难为无米之炊;而导致沙漠形成的要素之一,就是癌细胞MHC-I类分子表达缺失导致的抗原呈递减少。
而且,“免疫沙漠”影响的绝不仅仅有免疫治疗:
BioNTech
研究团队通过敲除癌细胞
B2m
基因(其编码的
B2M
是所有MHC-I类分子必要组分),在小鼠身上模拟了MHC-I类分子表达缺失的影响,发现化疗、放疗等治疗手段,到了极其缺少免疫细胞浸润的沙漠里,疗效同样会大幅下降,连起效机制和MHC-I类分子关系不大的单抗类靶向药也逃脱不了魔爪。
那问题来了,该怎么才能逆转MHC-I类分子表达缺失的影响呢?研究者们注意到,敲除B2m基因的“免疫沙漠”
肿瘤
中,许多细胞因子和趋化因子表达也显著下调,其中就有此次研究的主角——
IL-2
。此前有研究显示,使用
IL-2
或
IL-2
通路激动剂可激活NK细胞,而NK细胞对癌细胞的杀伤并不依赖抗原呈递,这样就能绕开MHC-I类分子表达缺失的障碍。
但由于
IL-2
在体内的半衰期很短,直接注射
IL-2
治疗会导致种种不便乃至副作用,这时就该让
BioNTech
引以为傲的mRNA技术出场了:研究者们使用LPP纳米递送平台封装了
IL-2
mRNA(且融合了人血清白蛋白),将mRNA精准递送到肝细胞再翻译为
IL-2
蛋白,显著延长了
IL-2
半衰期,且无明显不良反应,这种mRNA编码的长效
IL-2
疗法就进入了下一步实验。
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来源: 生物谷
mRNA技术加持让
IL-2
疗法更实用
研究者们在两个不同的MHC-I类分子表达缺失
肿瘤
小鼠模型中,将长效
IL-2
疗法与单抗类靶向药(分别靶向
HER2
、
Trp2
)联合使用,发现联合治疗都能够有效抑制
肿瘤
生长、提高小鼠的长期生存率,还使
肿瘤
对化疗更为敏感;在长效
IL-2
疗法与单抗类靶向药的基础上,再联合
PD-1
抑制剂或
CTLA-4
抑制剂联合治疗,还能进一步克服MHC-I类表达缺失癌细胞的过度生长。
接下来,就该分析长效
IL-2
疗法的破局作用机制了:不管是长效
IL-2
疗法单独使用还是联合单抗类靶向药,都足以改变“免疫沙漠”微环境中缺少免疫细胞浸润的状态,浸润显著增多的包括
CD25
+
CD8
+T细胞、
CD25
+
CD4
+常规T细胞及
KLRG1
+NK细胞等,它们的基因表达特征也呈明显的“
炎症
型”,但其中对抗癌最为关键和不可或缺的当然还是
CD8
+T细胞。
不过研究者们发现,如果用
CSF1R
抗体清除掉微环境中的巨噬细胞,也会使长效
IL-2
疗法+单抗类靶向药联合治疗的作用基本归零,且这些巨噬细胞整体向着有利抗癌的M1型(M1-TAM)极化,共刺激分子配体
CD80
/
CD86
表达水平极高,说明它们是激活
CD8
+T细胞的关键。
巨噬细胞的关键作用是怎么来的呢?进一步分析显示,这些巨噬细胞的抗原呈递相关基因(如H2-Q7、H2-Aa)表达均显著上调,而且受长效
IL-2
激活的
CD8
+T细胞会产生干扰素γ(
IFNγ
),
IFNγ
则会作用于巨噬细胞,使它们发生显著的重编程,具备抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)功能,从而吞噬癌细胞并交叉呈递
肿瘤
新抗原给
CD8
+T细胞。
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来源: 生物谷
长效
IL-2
疗法激活的
CD8
+T细胞和巨噬细胞,可发生
肿瘤
新抗原交叉呈递
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机构
BioNTech SE
适应症
肿瘤
炎症
靶点
IL-2
B2M
HER2
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药物
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