南京大学附属金陵医院褚晓源/雷增杰团队通过单细胞测序分析揭示结直肠癌区域性免疫图谱和B细胞作用

2024-01-30

免疫疗法

2024年1月20日，南京大学附属金陵医院肿瘤科褚晓源/雷增杰团队在1区TOP期刊《Cancer Letters》杂志在线发表了题为“scRNA-seq of colorectal cancer shows regional immune atlas with the function of CD20+ B cells”的研究论文。该论文描绘了结直肠癌不同区域的免疫微环境图谱，分析了其异质性并证实肿瘤浸润的CD20＋B细胞的潜在作用，表明结直肠癌具有明显的区域异质性，肿瘤浸润的CD20＋B细胞与结直肠癌预后相关，可能促进免疫检查点抑制剂PD-1抗体的疗效。研究背景结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球流行的恶性肿瘤之一，全球癌症统计2020结果显示结直肠癌的发病率位于第三位，死亡率仅次于肺癌位居第二[1]。中国人的健康也承受着结直肠癌的威胁，其发病率和死亡率逐年增长[2]。随着治疗方案的进步，结直肠癌的生存率略有提高，但是受益人群有限[3, 4]。因此，研究结直肠癌的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），尤其是免疫微环境，具有重要的意义。不同分区结直肠癌具有不同的特征，对传统放化疗、靶向治疗以及免疫治疗的疗效也存在差异[5-10]。因此，探索不同分区之间结直肠癌的差异有一定的临床意义。结直肠癌具有复杂的肿瘤微环境，对结直肠癌的进展和预后有重要的影响。传统的高通量测序为结直肠癌的肿瘤微环境研究带来了进展，但无法准确反映肿瘤细胞的异质性。单细胞测序技术帮助我们进一步在单个细胞水平上对结直肠癌进行研究[11-13]。基于此技术，肿瘤免疫微环境得到更广泛的研究，一定程度上剖析了T细胞和B细胞的特征以及相互作用[14-16]。近年来在多种肿瘤中发现B细胞以及三级淋巴结构与肿瘤的良好预后相关并且可以预测免疫治疗的疗效[14, 17-19]。然而，B细胞在对预测结直肠癌的预后这一观点尚有争议，其组成和作用有待进一步研究。研究内容该论文通过整合自测数据和GSE132465数据集，对来自CRC四个区域的19例样本的单细胞数据进行了联合分析，经过质控和去批次效应后，共获得39484个细胞进行下游分析，注释得到6种细胞类型。进一步对各区域内肿瘤组织中免疫细胞内部各亚型的浸润情况分析，发现从近端到远端CRC中， B细胞呈减少趋势。肿瘤组织中的浆细胞由正常组织中的IgA表型转变为IgG表型。不同区域中的B细胞在分化状态上存在差异。联合TCGA数据分析发现，CD20+ B细胞是B细胞中的重要群体，能够预测CRC患者的预后，并且与CD3+ T细胞相互作用，共同影响CRC患者的总生存期。最后，通过同源小鼠皮下移植瘤模型和患者来源的类器官模型验证CD20+ B细胞在肿瘤生长中起着重要作用，并抑制了抗PD-1的肿瘤杀伤作用。研究意义该研究展示了来自不同区域的CRC的免疫特征，并且发现CD20+ B细胞浸润与CRC患者的预后有关并可能促进抗PD-1的肿瘤杀伤作用，有望给结直肠癌的免疫治疗提供新的靶点。南京大学附属金陵医院肿瘤科褚晓源教授、雷增杰副教授、傅恭博副教授，西南医院肿瘤科周杰副教授为该论文共同通讯作者，南京大学附属金陵医院纪琳琳硕士、黄梦茜博士、考晓明博士、朱家龙硕士为论文的共同第一作者。褚晓源教授，南京大学附属金陵医院肿瘤科主任，主任医师、教授，南京大学、南京医科大学、南方医科大学博士生导师，南京大学附属金陵医院博士后导师。全军肿瘤中心主任、联保部队重点学科学科带头人。本科毕业于第二军医大学军医系，1999年第一军医大学获医学硕士学位，2007年第二军医大学获医学博士学位。美国马萨诸塞大学医学院肿瘤/血液中心访问学者。长期从事消化道肿瘤和呼吸道肿瘤的临床诊治、恶性肿瘤免疫治疗以及肿瘤转移和耐药的基础研究。目前担任国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员、江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会副主任委员等学术任职，以及《Annals of Oncology》、《中国肿瘤生物治疗杂志》和《医学研究生学报》编委。主持国家自然科学基金面上项目4项、江苏省卫健委重点项目1项、江苏省自然科学基金面上项目1项及军队科研基金2项。以第一作者或通讯作者发表SCI和统计源期刊论文80余篇。获得军队医疗成果二等奖2项、军队科技进步三等奖1项。雷增杰副教授，南京大学附属金陵医院肿瘤科主任助理，肿瘤科7病区主任，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。2006年毕业于第一军医大学获得学士学位，2015年毕业于第三军医大学获得博士学位；南京大学医学院、东南大学医学院、南京医科大学、南方医科大学、南京师范大学生命科学院和南京中医药大学硕士研究生导师；联保部队重点学科后备学科带头人，入选江苏省“333工程”培养对象，获得军队优秀专业技术人才岗位津贴。先后主持国家自然科学基金等5项科研基金。以第一作者和通讯作者发表SCI论文20余篇，获得国家专利5项。学术任职：江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会青年委员、江苏省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员、江苏省中西医结合肿瘤专委会委员，中国光学工程学会理事、中国光学工程学会微纳光学专家委员会委员。研究方向：结肠癌转移的表观遗传学及蛋白甲基化修饰；结直肠癌类器官及类器官芯片研究和应用。参考文献：[1] H. 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