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中国药科大学
:发现
胃癌
进展和
肿瘤
免疫逃逸的调控新机制
2024-01-01
·
今日头条
siRNA
核酸药物
信使RNA
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 由于脱靶效应和
肿瘤
免疫逃逸机制的存在,靶向药物对延长
胃癌
患者生存期的作用并不十分有效。环状RNAs作为生物标志物广泛存在于
肿瘤
区域,可作为有效的药物靶点。 近日,
中国药科大学
邢莹莹、郑禄枫及唐昕莹共同在《Molecular Cancer》发表题为“Hsa_circ_0136666 stimulates gastric cancer progression and tumor immune escape by regulating the miR-375/PRKDC Axis and PD-L1 phosphorylation”的研究论文, 该研究发现Hsa_circ_0136666通过调节
miR-375
/
PRKDC
轴和
PD-L1
磷酸化刺激
胃癌
进展和
肿瘤
免疫逃逸。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01883-y 研究背景 01
胃癌
是一个全球性的重要公共卫生问题,在很多国家都有高发病率和死亡率。 每年有超过70万人因此疾病而丧命,使其成为全球
癌症
相关死亡的第三大原因。
胃癌
通常在晚期才会出现症状,这导致早期检测变得困难。目前对于
胃癌
的治疗方案尚未达到预期,可能受限于患者健康状态、
肿瘤
耐药性和副作用等因素。因此,迫切需要找到高效的早期诊断生物标志物以及有效的治疗策略来应对
胃癌
问题。 环状RNA(circRNAs)是一种丰富且高度保守的非编码RNA(ncRNAs),其特征是共价闭环结构。circRNAs的主要生理功能包括miRNA海绵、转录调节因子和与RNA结合蛋白结合。此外,circRNAs通过调节蛋白质功能或编码隐性肽发挥重要的生物学功能。近年来,circRNAs与
糖尿病
、
神经系统疾病
、
心血管疾病
和
癌症
等疾病相关。研究表明,circRNAs可能在
胃癌
发生过程中发挥生理作用。 MicroRNA(miRNA)与circRNA类似,是一种广泛存在的非编码RNA,可与mRNA结合降解靶基因并发挥其生物学功能。前期研究发现miR-375在
胃癌
中表达下调,对
胃癌
有抑制作用。 研究进展 02 研究人员发现hsa_circ_0136666在不同的
胃癌
组织中普遍表达,这种情况也出现在细胞系中。与正常胃上皮细胞GES-1相比,hsa_circ_0136666的丰度在
肿瘤
细胞系中普遍上调。因此,hsa_circ_0136666的表达具有区域特异性,在
胃癌
中高表达。 hsa_circ_0136666促进
肿瘤
增殖和
肿瘤
免疫逃逸
CCK-8
实验发现hsa_circ_0136666过表达促进癌细胞增殖,而使用siRNA敲低hsa_circ_0136666导致细胞生长抑制。hsa_circ_0136666在
肿瘤
生长中至关重要。研究人员还注意到,
EIF4A3
的存在持续促进
胃癌
细胞的生长速度。相反,随着EIF4A3的敲低,细胞生长速度被抑制。 研究证明hsa_circ_0136666在体外能够有效促进
肿瘤
细胞增殖,且不被免疫细胞检测到,且hsa_circ_0136666的生物合成也受到EIF4A3的调控。 研究人员利用小鼠
胃癌
细胞构建同种
肿瘤
移植小鼠模型后,发现接种MFC-hsa_circ_0136666细胞的荷瘤C57BL/c小鼠
肿瘤
生长速度更快,
肿瘤
重量更大。在BALB/c裸鼠荷瘤模型中也得出了相似的结论。这说明人源化hsa_circ_0136666对于小鼠
肿瘤
生长过程有促进作用。研究人员观察到,在抵御阶段的抗
肿瘤
免疫反应中,hsa_circ_0136666过度表达导致了显著减少的总体浸润T细胞数量,并使得肿块相关巨噬转向M2期极化状态。此外,在hsa_circ_0136666过度表达时,MDSCs和Treg 细胞性明显增加 。通过验证MFC组中 hsa_circ_ 0 1 3 66 66 的过表达,研究结果表明 hsa _ circ _0 13 66 66 可在M FC中稳定地过表达。各种迹象都指示在存在 hsa _ circ _0 13 66 的情况下,肿块生长向恶性方向发展。 hsa_circ_0136666调控抗
肿瘤
免疫反应,导致免疫逃逸 因此,研究人员发现hsa_circ_0136666促进了体内
肿瘤
的快速生长和免疫微环境的形成。 总的来说,LNP-siRNA的应用可以有效增强抗
PD-L1
药物对
肿瘤
的治疗效果,并显著减少免疫抑制细胞的招募,同时没有明显的副作用,因此可安全地在体内进一步使用。 研究结论 03 本研究结果揭示了hsa_circ_0136666在
胃癌
中发挥的致癌作用,通过
miR-375
/
PRKDC
信号轴驱动
PD-L1
磷酸化,促进免疫逃逸。本研究探索了一种全新的机制,揭示了hsa_circ_0136666在
胃癌
中作为免疫靶点的新角色,并为提高抗
PD-L1
治疗
胃癌
效果提供了理论基础。 参考资料: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01883-y 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
中国药科大学
适应症
胃癌
肿瘤
糖尿病
[+2]
靶点
miR-375
PRKDC
PDL1
[+1]
药物
辛卡利特
标准版
¥
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