The purpose of this study is to assess the way the body absorbs, distributes, breaks down and eliminates radioactive BMS-986278 as well as the safety and tolerability of BMS-986278 in healthy male participants.

开始日期2020-10-15

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT01656057 / CompletedN/AIIT

The Impact of Gall Bladder Emptying and Bile Acids on the Human GLP-1-secretion

The last couple of years it has been shown that bile acids not only acts as simple emulsifiers of fat, but constitutes a complex metabolic integrator which not only have an influence on fat digestion and lipid metabolism, but also modulates the energy expenditure in (brown) adipose tissue and muscle tissue. This action is due to stimulation of the receptor TGR5 by bile acids. Recently scientists have discovered that this receptor in rodents is also expressed on the surface of intestinal L-cells (which normally secrets Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) in response to nutrient stimulation). The stimulation of this receptor has shown a GLP-1 secretion from the intestinal cells which is interesting since GLP-1 has a central role in maintaining normal glucose tolerance and thus blood sugar. Given the above, bile acids has an important impact on intestinal GLP-1 secretion. Whether these scientific findings can be proven in human beings is uncertain.
The primary hypothesis is that stimulating gall bladder emptying via Cholecystokinin (CCK) in healthy subjects will result in a significant GLP-1 response. We also hypothesize that adding orally Metformin or a sequestrant ("a bile acid binder") will further enhance this GLP-1 response.

开始日期2012-07-01

申办/合作机构

University of Copenhagen

NCT00706381 / Completed临床3期IIT

Thyroid Hormones Homeostasis and Energy Metabolism Changes During Stimulation of Endogenously Secreted Bile Acids (BAs)

Postprandial thermogenesis, or thermic effect of food are terms that describe the increase in utilization of energy by the human body following a meal. The mechanisms involved in this process are believed to differ according to the type of food consumed, whether fat, protein or carbohydrate.
The bile acids (BAs), unique substances secreted by the gall bladder into the gut after a meal, play an important role in the absorption of fat and the management of cholesterol stores in the body. Recent studies suggest that BAs may also serve as regulators of energy expenditure (consumption) in the cells of our body by increasing the production of T3, an active form of thyroid hormone. T3 in turn is believed to increase the efficiency with which our bodies burn calories thereby generating heat. Although this process has been shown to be effective in rodents who demonstrated weight loss after treatment, the role of BAs in humans is poorly understood. Thus we do not know whether endogenous (produced by the body) or exogenous (taken as medication) BAs play a significant role in the maintenance of body weight. We hypothesize that, similarly to rodents, humans will respond to BAs by increasing energy expenditure via the production of the active form of thyroid hormone.
This randomized, cross-over study will look at changes in thyroid hormones and energy consumption in response to stimuli of endogenous BA secretion including dietary content, and to the intake of pharmacological doses of bile acids.
Following a two-day period of equilibration diet, 30 healthy volunteers will be randomly assigned to receive either a high-fat or high-carbohydrate isocaloric meal followed by a 6-hour metabolic chamber stay; the next day they will be crossed-over to the alternate intervention. During the following three days, the study subjects will again be randomized to receive either an intravenous injection of sincalide (the C-terminal octapeptide fragment of cholecystokinin) 0.04 mcg/kg or placebo and P.O. placebo, or I.V. placebo and 15 mg/kg of BA (ursodiol) with similar metabolic chamber stays and cross-over design.
The data gathered from this study will provide greater insight into the physiological and molecular mechanism(s) regulating the relation between endogenous bile acid secretion and energy metabolism in response to meals, as well as the role of BAs per se on energy metabolism.

开始日期2008-06-23

申办/合作机构

National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

100 项与辛卡利特相关的临床结果

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100 项与辛卡利特相关的转化医学

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100 项与辛卡利特相关的专利（医药）

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项与辛卡利特相关的文献（医药）

2024-07-30·Journal of Neurogastroenterology and Motility

Effects of Cholecystokinin on Esophageal Motor Response to Distension in Asymptomatic Volunteers

Article

作者: Kahrilas, Peter J ; Ellison, Ashton C ; Carlson, Dustin A ; Pandolfino, John E

Background/Aims:

Cholecystokinin (CCK) administration has been shown to reduce lower esophageal sphincter (LES) pressure in normal subjects in manometric studies. Functional luminal imaging probe (FLIP) panometry offers a method to assess esophageal motility in response to sustained distension though mechanisms related to this response remain unexplored. The aim of this study is to evaluate the effect of CCK-8 on the esophageal response to distension in asymptomatic volunteers using FLIP.

Methods:

Esophageal response to distension was studied in 7 asymptomatic volunteers (mean age ± SD [27 ± 2]; 86% female) before and after CCK-8 administration in a crossover study design. During sedated endoscopy, FLIP was performed twice with CCK-8 administered via intravenous push in one of 2 protocols: during filling (n = 4) or during emptying (n = 3). Esophagogastric junction distensibility index (EGJ-DI) at 60 mL fill volume and esophageal body contractile response patterns were analyzed.

Results:

During the baseline FLIP study, all subjects had a contractile response with repetitive antegrade contractions both before and after CCK-8 administration. However, a sustained LES contraction or a sustained occluding contraction with esophageal shortening was observed in all subjects in the filling protocol, but in none during the emptying protocol. EGJ-DI was similar before and after CCK-8 during both filling (4.7 ± 1.9 mm²/mmHg vs 4.3 ± 1.8 mm²/mmHg) and emptying protocol (7.5 ± 1.4 mm²/mmHg vs 6.9 ± 0.6 mm²/mmHg).

Conclusion:

While EGJ-DI appeared unaffected by CCK-8 administration in asymptomatic volunteers, CCK induced spastic-reactive contractions of the LES during distention suggesting that exogenous CCK interferes with normal LES relaxation during secondary peristalsis.

2024-05-01·Chinese journal of integrative medicine

Paeoniflorin, the Main Monomer Component of Paeonia lactiflora, Exhibits Anti-inflammatory Properties in Osteoarthritis Synovial Inflammation

Article

作者: Zhou, Jun ; Chen, Pu ; Ma, Yu-Feng ; Ruan, An-Min ; Wang, Qing-Fu

OBJECTIVE:

To explore the mechanism of paeoniflorin (PF) on osteoarthritis (OA) synovial inflammation from network pharmacology to experimental pharmacology.

METHODS:

Targets of OA were constructed by detecting the database of network database platforms (Therapeutic Target database, DrugBank and GeneCards), and the targets of PF were constructed by PubChem and Herbal Ingredients' Targets database. Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis of these co-targeted genes were conducted via Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (DAVID) database, and protein-protein interaction (PPI) networks were conducted via the search tool for the retrieval of interacting genes (STRING) database. Cell counting kit-8 (CCK-8) assay was performed to assess the potential toxicity of PF on human OA fibroblast-like synoviocytes (FLS), quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR), enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and Western blot were used to verify the potential mechanism of PF in synovial inflammation.

RESULTS:

Twenty-six co-targeted genes were identified. GO enrichment results showed that these co-targeted genes were most likely localized in the cytoplasm, and the biological processes mainly involved 'cellular response to hypoxia' 'lipopolysaccharide (LPS)-mediated signaling pathway' and 'positive regulation of gene expression'. KEGG pathway analysis indicated that these co-targeted genes may function through pathways associated with 'hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) signaling pathway' and 'tumor-necrosis factor (TNF) signaling pathway'. The PPI network showed that the top 3 hub genes were TP53, TNF, and CASP3. Molecular docking results showed that PF was well docking with TNF. CCK-8 showed no potential toxicity of 10, 20 and 50 µmol/L PF on human OA FLS. And PF significantly decreased the expression levels of interleukin-1 β, interleukin-6, TNF-α matrix metalloproteinase 13 (MMP13), and a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5 (ADAMTS5) and TNF-α in LPS-induced OA FLS.

CONCLUSION:

PF exhibited potent anti-inflammatory effect in OA synovial inflammation.

2024-02-01·Pathology, research and practice

KBTBD2 promotes proliferation and migration of gastric cancer via activating EGFR signaling pathway

Article

作者: Yang, Haiying ; Gao, Wei ; Duan, Lei ; Yu, Hang ; Wang, Longgang ; Liu, Luguang ; Sun, Dong ; Zhao, Siwei ; Xu, Botao ; Qu, Xianlin ; Chai, Jie ; Ding, Jishuang

BACKGROUND:

To explore the role of Kelch repeat and BTB (POZ) domain containing 2 (KBTBD2) in Gastric cancer(GC) via studying the level of KBTBD2 and its impact on GC cells and mice model.

METHODS:

Expression of KBTBD2 in GC was analyzed by analysis of TCGA data, Western blotting and Real-time quantitative polymerasechain reaction (RT-qPCR). The role of KBTBD2 on GC cells proliferation, viability, invasion, migration and apoptosis in vitro were assessed by using western blotting，RT-qPCR，CCK-8, EDU, Colony Formation Assay, Wound healing assay, Transwell, JC-1 mitochondrial membrane potential and flow cytometry assay, respectively. And levels of Bcl-2, BAX, PARP, E-cadherin, Vimentin, N-cadherin, EGFR, SOS1, NROS, BRAF,ERK1/2 and GAPDH were tested by western blotting. Relation of KBTBD2 and epidermal growth factor receptor (EGFR) was predicted by KEGG analysis. KBTBD2 gene GSEA enrichment was analyzed by using R language. Moreover, CCK-8, western blotting, and wound healing assays were used to verify the correlation of KBTBD2 and EGFR pathway. Finally, tumor growth in mice was also investigated. Cells proliferation, migration and apoptosis were detected by Ki67 staining, Tunnel staining and mouse lung metastasis model.

RESULTS:

KBTBD2 was highly expressed in GC, and was related to poor prognosis. Moreover, silencing KBTBD2 suppressed GC cell proliferation, migration and invasion, while also inhibited the EMT, but promoted apoptosis. At the same time, KBTBD2 overexpression showed opposite results. In addition, KBTBD2 regulated the EGFR pathway. Further, silencing KBTBD2 inhibited tumor growth, cell proliferation and migration but promoted apoptosis in vivo, and KBTBD2 overexpression showed opposite results.

CONCLUSIONS:

KBTBD2 was highly expressed in GC. KBTBD2 promotes the progress of GC by activating EGFR signal pathway. KBTBD2 may thus be a novel target for treating GC.

项与辛卡利特相关的新闻（医药）

2024-11-24

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液体活检重大进展！河北医科大学发文：胃癌早期复发检测的开创性方法

11月18日，河北医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Transcriptomics-Based Liquid Biopsy for Early Detection of Recurrence in Locally Advanced Gastric Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员通过转录组数据分析确定了与复发相关的四种mRNA生物标志物（AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5）。将这些生物标志物与临床特征相结合的风险分层评估（RSA）模型对术后复发的预测准确性更高，手术组和液体活检验证组的AUCs分别为0.919和0.935。功能研究表明，沉默已鉴定的mRNA面板基因会损害细胞的迁移、侵袭和增殖。体内实验进一步表明，cAMP信号通路可能介导了小鼠肿瘤生长、转移和淋巴管生成的减少。这种非侵入性方法为加强复发检测和实现个性化治疗策略提供了巨大的潜力，从而改善了LAGC治疗的患者结果。 11月18日，河北医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Transcriptomics-Based Liquid Biopsy for Early Detection of Recurrence in Locally Advanced Gastric Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员通过转录组数据分析确定了与复发相关的四种mRNA生物标志物（AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5）。将这些生物标志物与临床特征相结合的风险分层评估（RSA）模型对术后复发的预测准确性更高，手术组和液体活检验证组的AUCs分别为0.919和0.935。功能研究表明，沉默已鉴定的mRNA面板基因会损害细胞的迁移、侵袭和增殖。体内实验进一步表明，cAMP信号通路可能介导了小鼠肿瘤生长、转移和淋巴管生成的减少。这种非侵入性方法为加强复发检测和实现个性化治疗策略提供了巨大的潜力，从而改善了LAGC治疗的患者结果。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202406276 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202406276 背景知识背景知识 01 01 胃癌仍然是全球主要的健康挑战，是第五大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。诊断为局部进展期胃癌（LAGC）的患者预后特别差，主要是由于高复发率和转移率。尽管包括手术切除、化疗和靶向治疗在内的治疗策略不断改进，但局部进展期胃癌患者的总体生存率仍不理想，约50 ~ 60%的局部进展期胃癌患者在初始治疗后2年内复发。早期发现复发是至关重要的，因为它对患者的生存和生活质量有重大影响。复发通常意味着疾病进展到更晚期状态，更难有效治疗。胃癌仍然是全球主要的健康挑战，是第五大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。诊断为局部进展期胃癌（LAGC）的患者预后特别差，主要是由于高复发率和转移率。尽管包括手术切除、化疗和靶向治疗在内的治疗策略不断改进，但局部进展期胃癌患者的总体生存率仍不理想，约50 ~ 60%的局部进展期胃癌患者在初始治疗后2年内复发。早期发现复发是至关重要的，因为它对患者的生存和生活质量有重大影响。复发通常意味着疾病进展到更晚期状态，更难有效治疗。目前诊断LAGC复发的方法包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等影像学技术以及内镜评估。虽然这些方法有助于胃癌的治疗，但它们有固有的局限性。首先，影像学检查方法的灵敏度通常不足以发现早期或隐匿性转移，导致诊断延迟和疗效降低。其次，这些技术有创、昂贵，并可能使患者面临辐射或操作风险。此外，这些治疗通常按预定的时间间隔进行，这可能错过早期分子复发的时间窗，从而推迟了潜在的干预措施。目前诊断LAGC复发的方法包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等影像学技术以及内镜评估。虽然这些方法有助于胃癌的治疗，但它们有固有的局限性。首先，影像学检查方法的灵敏度通常不足以发现早期或隐匿性转移，导致诊断延迟和疗效降低。其次，这些技术有创、昂贵，并可能使患者面临辐射或操作风险。此外，这些治疗通常按预定的时间间隔进行，这可能错过早期分子复发的时间窗，从而推迟了潜在的干预措施。开发无创、灵敏、特异的早期检测胃癌复发的诊断工具已成为研究的活跃领域。液体活检是传统诊断方法中最有希望的替代方法之一。液体活检是指对非固体生物组织（主要是血液）进行分析，以检测癌症相关的生物标志物，如循环肿瘤细胞（CTC）、游离细胞DNA （cfDNA）和细胞外囊泡（EVs）。尽管有很大的潜力，传统的液体活检成分，如cfDNA和CTC，在敏感性和特异性方面仍然面临挑战。这就是转录组学的潜力所在，转录组学是对RNA转录物的研究，它可以更动态、更全面地了解与癌症复发相关的基因表达变化。RNA分子，包括信使RNA （mRNA）、miRNA和长链非编码RNA (lncRNA)，反映了肿瘤细胞的实时活性，可以为肿瘤复发的分子基础提供有价值的见解。开发无创、灵敏、特异的早期检测胃癌复发的诊断工具已成为研究的活跃领域。液体活检是传统诊断方法中最有希望的替代方法之一。液体活检是指对非固体生物组织（主要是血液）进行分析，以检测癌症相关的生物标志物，如循环肿瘤细胞（CTC）、游离细胞DNA （cfDNA）和细胞外囊泡（EVs）。尽管有很大的潜力，传统的液体活检成分，如cfDNA和CTC，在敏感性和特异性方面仍然面临挑战。这就是转录组学的潜力所在，转录组学是对RNA转录物的研究，它可以更动态、更全面地了解与癌症复发相关的基因表达变化。RNA分子，包括信使RNA （mRNA）、miRNA和长链非编码RNA (lncRNA)，反映了肿瘤细胞的实时活性，可以为肿瘤复发的分子基础提供有价值的见解。体内外复发mRNA组基因促进胃癌增殖和转移体内外复发mRNA组基因促进胃癌增殖和转移 02 02 考虑到4个mRNA组合预测LAGC患者术后复发的潜在临床价值，研究人员研究了4个mRNA组合（AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5）的生物学效应。研究人员采用了靶向这些基因的特异性siRNA序列。划痕愈合实验和迁移实验表明，AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5的沉默显著降低AGS和HGC-27细胞的迁移和侵袭能力。此外，EdU实验显示，与对照组相比，转染这些sirna的AGS和HGC-27细胞的DNA复制活性降低。克隆形成实验和CCK-8实验进一步表明，沉默这些基因后，细胞增殖和克隆形成能力显著降低。考虑到4个mRNA组合预测LAGC患者术后复发的潜在临床价值，研究人员研究了4个mRNA组合（AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5）的生物学效应。研究人员采用了靶向这些基因的特异性siRNA序列。划痕愈合实验和迁移实验表明，AGTR1、DNER、EPHA7和SUSD5的沉默显著降低AGS和HGC-27细胞的迁移和侵袭能力。此外，EdU实验显示，与对照组相比，转染这些sirna的AGS和HGC-27细胞的DNA复制活性降低。克隆形成实验和CCK-8实验进一步表明，沉默这些基因后，细胞增殖和克隆形成能力显著降低。 4个复发相关mRNA基因在体外可促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭 4个复发相关mRNA基因在体外可促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭研究人员在BALB/c裸鼠中进行了靶向AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5的体内敲低实验，以研究这些复发mRNA组合基因对胃癌生长和转移的影响。与对照组相比，siRNA组的皮下肿瘤生长和重量均降低。皮下移植瘤的免疫组化分析显示增殖标记物Ki-67和间质标记物N-cadherin和波形蛋白的表达降低，同时上皮标记物E-cadherin的表达增强。与对照组相比，siRNA组的腹膜转移显著减少。与皮下移植瘤模型一致，IHC染色显示沉默这些基因降低了转移（MMP9）和间质（N-cadherin, vimentin）标志物的表达，同时增加了上皮（E-cadherin）标志物的表达。此外，对原发性足垫肿瘤和腘窝淋巴结的分析表明，在siRNA组中，淋巴结转移负荷降低。值得一提的是，在腘窝淋巴结的免疫组化分析中，敲低AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5后，淋巴管生成标志物LYVE1，间质标志物（N-cadherin, vimentin）的表达降低，上皮标志物（E-cadherin）的表达增加。综上所述，这些体外和体内的研究结果表明，mRNA组合基因的复发增强了胃癌的迁移，侵袭，上皮-间质转化，淋巴管生成和转移。研究人员在BALB/c裸鼠中进行了靶向AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5的体内敲低实验，以研究这些复发mRNA组合基因对胃癌生长和转移的影响。与对照组相比，siRNA组的皮下肿瘤生长和重量均降低。皮下移植瘤的免疫组化分析显示增殖标记物Ki-67和间质标记物N-cadherin和波形蛋白的表达降低，同时上皮标记物E-cadherin的表达增强。与对照组相比，siRNA组的腹膜转移显著减少。与皮下移植瘤模型一致，IHC染色显示沉默这些基因降低了转移（MMP9）和间质（N-cadherin, vimentin）标志物的表达，同时增加了上皮（E-cadherin）标志物的表达。此外，对原发性足垫肿瘤和腘窝淋巴结的分析表明，在siRNA组中，淋巴结转移负荷降低。值得一提的是，在腘窝淋巴结的免疫组化分析中，敲低AGTR1， DNER， EPHA7和SUSD5后，淋巴管生成标志物LYVE1，间质标志物（N-cadherin, vimentin）的表达降低，上皮标志物（E-cadherin）的表达增加。综上所述，这些体外和体内的研究结果表明，mRNA组合基因的复发增强了胃癌的迁移，侵袭，上皮-间质转化，淋巴管生成和转移。（KEGG）通路富集分析显示，所有4个复发mRNA面板基因均与神经活性配体-受体相互作用、钙信号和cAMP信号通路相关。值得注意的是，大量的文献检索表明cAMP信号通路与胃癌复发密切相关。与此相一致的是，蛋白质印迹法显示，敲低四个复发mRNA组合基因后，cAMP通路的关键效应因子CREB的磷酸化降低，表明它们的潜在促癌作用是通过cAMP信号介导的。（KEGG）通路富集分析显示，所有4个复发mRNA面板基因均与神经活性配体-受体相互作用、钙信号和cAMP信号通路相关。值得注意的是，大量的文献检索表明cAMP信号通路与胃癌复发密切相关。与此相一致的是，蛋白质印迹法显示，敲低四个复发mRNA组合基因后，cAMP通路的关键效应因子CREB的磷酸化降低，表明它们的潜在促癌作用是通过cAMP信号介导的。结论结论 03 03 总之，本研究提出了一种开创性的方法，通过基于转录组学的液体活检组合，早期检测局部进展期胃癌的复发。与传统的临床模型或单一生物标志物方法相比，将4-mRNA组合与临床特征相结合的RSA模型显示出更好的预测性能。尽管有一定的局限性，但本研究代表了液体活检和胃癌个性化治疗领域的重大进展。该方法具有无创、敏感和特异的特点，有望实现对LAGC患者的连续监测，促进早期干预和个性化治疗策略，最终改善患者预后。（转化医学网360zhyx.com）总之，本研究提出了一种开创性的方法，通过基于转录组学的液体活检组合，早期检测局部进展期胃癌的复发。与传统的临床模型或单一生物标志物方法相比，将4-mRNA组合与临床特征相结合的RSA模型显示出更好的预测性能。尽管有一定的局限性，但本研究代表了液体活检和胃癌个性化治疗领域的重大进展。该方法具有无创、敏感和特异的特点，有望实现对LAGC患者的连续监测，促进早期干预和个性化治疗策略，最终改善患者预后。（转化医学网360zhyx.com）【参考资料】【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202406276 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202406276 【关于投稿】【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

信使RNA临床研究临床结果

2024-11-19

·今日头条

【Adv. Sci.】哈尔滨医科大学蔡莉教授团队：克服癌症化疗耐药的潜在治疗靶点

【导读】选择性剪接（AS）可产生蛋白质多样性，并被癌细胞利用以促进肿瘤进展和对多种癌症疗法（包括化疗）的耐药性。 11月18日，哈尔滨医科大学蔡莉教授团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“m6A-Modified SNRPA Controls Alternative Splicing of ERCC1 Exon 8 to Induce Cisplatin Resistance in Lung Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现通过CRISPR/Cas9和shRNA技术敲除或敲低SNRPA均可逆转铂耐药性肺腺癌（LUAD）细胞对铂的耐药性。SNRPA过表达增强了铂敏感性LUAD细胞的耐药性。基因本体（GO）分析显示，SNRPA与DNA损伤修复有关。靶向ERCC1第8外显子的siRNA（ERCC1-E8 (+））逆转了SNRPA增强的铂耐药性和DNA损伤修复。此外，研究人员发现IGF2BP蛋白和由IGF2BP1招募的ELAVL1蛋白与SNRPA mRNA结合。ELAVL1在SNRPA依赖的情况下促进了铂耐药性、DNA修复和ERCC1-E8 (+)表达。在小鼠异种移植模型中，SNRPA敲除CRISPR增强了LUAD细胞对铂的敏感性。总的来说，这项研究阐明了SNRPA在铂类药物耐药中的作用，从而为可能提高化疗敏感性和改善LUAD患者预后的新途径提供了依据。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202404609 背景知识 01 肺腺癌（LUAD）是致死率最高的癌症之一，其特征是早期诊断困难、复发率和转移率高、预后不佳。根据分期不同，LUAD的治疗方法也不同，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。大多数LUAD病例在晚期被诊断出来，无法手术治疗，治疗选择有限；因此，化疗仍然是治疗LUAD的主要策略。铂类化合物，包括顺铂，仍然是LUAD化疗的基础。通过形成DNA-铂复合物和刺激癌细胞的凋亡信号通路，顺铂治疗为患者提供了显著的生存优势；然而，顺铂耐药限制了其治疗效果，并导致LUAD患者的癌症复发。因此，发现可靠的预测顺铂反应或耐药的指标以及更深入地了解顺铂化疗耐药的分子机制是至关重要的。除了内在原因外，LUAD中顺铂耐药还可以通过各种机制获得。顺铂主要靶向染色体DNA，导致大量DNA损伤，阻碍转录和复制。为了修复顺铂引起的DNA损伤，细胞激活DNA损伤反应（DDR）并启动一系列复杂的机制，包括DNA损伤修复途径。实际上，顺铂引起的DNA损伤在多种癌症中，包括肺癌，都是通过核苷酸切除修复（NER）、跨链交联（ICL）修复、错配修复（MMR）、同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）进行修复的。先前研究发现，TRIM44增强BRCA1介导的同源重组，通过对FLNA的去乙酰化作用促进顺铂化疗耐药。结构特异性内切酶ERCC1-XPF是一种多功能异二聚体，对于DNA损伤修复至关重要，包括NER、HR和ICL修复。ERCC1表达水平升高与多种恶性肿瘤（包括LUAD）在接受顺铂治疗后较差的治疗结果相关。通过抑制ERCC1和XPF之间的蛋白质-蛋白质相互作用，这种抑制剂增强了LUAD细胞对铂类药物的敏感性。然而，控制ERCC1和XPF之间相互作用的具体因素和分子机制仍有待完全阐明。 SNRPA增强LUAD细胞体外和体内顺铂耐药 02 为了研究SNRPA是否与顺铂诱导的获得性耐药有关，研究人员评估了顺铂处理的LUAD细胞中SNRPA的表达水平。研究人员观察到顺铂敏感的A549和H1299细胞在顺铂剂量增加或治疗时间延长后SNRPA表达逐渐增加，这表明了剂量和时间依赖关系。此外，与顺铂敏感的亲本相比，顺铂耐药细胞（A549/DDP和H1299/DDP） SNRPA表达显著增加。 SNRPA的耗竭逆转了顺铂耐药细胞的顺铂化学耐药因此，在功能研究中，顺铂耐药细胞被用来建立功能丧失模型，而亲代LUAD细胞被用来建立功能获得模型。利用CRISPR/Cas9技术，研究人员通过慢病毒构建成功敲除了A549/DDP中SNRPA缺失的CRISPR克隆的SNRPA mRNA和蛋白水平，并与CRISPR阴性对照克隆（NC）进行了比较。为了提高研究结果的有效性，研究人员设计了靶向SNRPA的特异性shRNA，以及阴性对照，并将其转染到H1299/DDP细胞中。值得注意的是，在没有顺铂治疗的情况下，SNRPA敲低和敲除均未影响化疗耐药LUAD细胞的增殖、凋亡或DNA损伤。同样，未经顺铂治疗的体内实验显示，敲除SNRPA不影响肿瘤生长。与预期一致，当顺铂浓度逐渐增加时，SNRPA敲除细胞显示出较低的50%抑制浓度（IC50）。与这些发现一致，H1299/DDP细胞对顺铂的耐药性被逆转。流式细胞术和蛋白质免疫印迹实验检测SNRPA缺失对顺铂诱导的细胞凋亡的影响。SNRPA沉默明显增加了顺铂处理的A549/DDP细胞的凋亡比例，这与抗凋亡蛋白Bcl-2的表达下降和促凋亡蛋白BAX的表达上升相吻合。与注射NC细胞的NC组相比，SNRPA基因敲除使裸鼠腋窝区LUAD细胞的顺铂耐药性减弱，表现为荧光素酶活性降低，肿瘤体积减小，肿瘤重量减轻。在来自异种移植物的连续组织切片中，免疫组化染色显示，与NC组相比，KO组的标本中BCL2表达减少，BAX表达增加。研究人员通过慢病毒感染成功建立了稳定的SNRPA过表达克隆，并通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹实验分析验证了这一结果。CCK-8、菌落形成和EdU测定用于评估顺铂的细胞毒性。CCK-8结果显示，SNRPA过表达诱导A549和H1299细胞对顺铂耐药。在顺铂治疗条件下，通过菌落形成实验和EdU实验评估细胞增殖情况。流式细胞术和蛋白质免疫印迹实验分析表明，SNRPA过表达可抑制顺铂诱导的细胞凋亡。与体外结果一致，稳定的SNRPA过表达克隆（SNRPA）形成的自发异种移植物肿瘤比对照组（Ctrl）表现出更高的荧光素酶活性，肿瘤体积和重量也更大。然而，在不使用顺铂治疗的情况下，SNRPA过表达不影响体外LUAD细胞增殖、凋亡或DNA损伤以及体内肿瘤生长。基于这些发现，研究人员认为SNRPA可诱导LUAD患者产生顺铂耐药。研究意义 03 本研究不仅揭示了SNRPA在顺铂耐药中的生物学功能和机制作用，而且揭示了ELAVL1在调节化疗敏感性中的一种新的调节功能。这些发现有助于为靶向选择性剪接和m6A修饰的个性化治疗铺平道路。【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202404609 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

临床申请免疫疗法信使RNAsiRNA放射疗法

2024-11-11

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神药“二甲双胍”新发现！中国科学技术大学：抑制脑瘤进展的联合疗法

【导读】本研究旨在探讨联合使用二甲双胍和辛伐他汀疗法对脑胶质瘤恶性进展的抑制作用。 11月9日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Combined metformin and simvastatin therapy inhibits SREBP2 maturation and alters energy metabolism in glioma”，本研究中，研究人员特别探讨了SREBP2作为转录因子的成熟过程如何影响胶质瘤细胞中GLUT1和GLUT6的表达。此外，还研究了这种组合疗法对胶质瘤细胞的生物学功能和能量代谢的影响。为了评估GLUT1/6的功能，研究人员使用了sh-GLUT1/6质粒。该研究通过CCK-8法确定了二甲双胍和辛伐他汀的半数抑制浓度(IC50)。随后，在体外和体内研究了这些药物对胶质瘤代谢、增殖和凋亡的影响，使用的药物浓度远低于各自的IC50值。研究人员还评估了药物治疗对GLUT1/6和SREBP2表达水平的影响。具体来说，二甲双胍和辛伐他汀的协同作用重塑了胶质瘤代谢，抑制了恶性增殖，促进了细胞凋亡，在体外和体内试验中都显示出比单独使用二甲双胍或辛伐他汀更强的抗肿瘤效果。更重要的是，这种联合疗法在较低剂量下就能达到这些效果，使其成为一种更安全的治疗选择。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07169-5 背景信息 01 胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤（GBM）被归类为世界卫生组织（WHO）IV级胶质瘤，其特点是预后不佳、肿瘤异质性广泛以及缺乏有效的治疗方法，其5年生存率仅为7.2%。尽管在过去20年里进行了深入的研究，但所有在此期间进行的临床试验都未能改善GBM患者的预后。由于GBM的侵袭性以及难以确定其边界，因此手术切除仍然是一项具有挑战性的任务。之前的研究已经证明，SREBP2在转录水平上调节GLUT1和GLUT6，而脑瘤患者大脑中其他GLUT家族成员的表达并不特异。葡萄糖转运体（GLUTs）与癌症的关系在研究中引起了广泛关注。GLUTs是一类负责将葡萄糖从细胞外环境运输到细胞内的膜蛋白，为细胞提供能量并支持其生长和发育。在癌细胞中，GLUTs的表达水平通常显著升高，使癌细胞能够更有效地获取葡萄糖，满足其快速生长的能量需求。在胶质瘤和其他肿瘤中，瓦博格效应在支持快速细胞增殖和肿瘤生长方面发挥着关键作用。这一现象已成为癌症代谢研究的一个重要领域，并成为抗癌疗法的一个潜在靶点。研究人员探索了二甲双胍和辛伐他汀在胶质母细胞瘤中的联合作用，证明这些药物通过与衰老相关的机制发挥协同抗肿瘤作用。二甲双胍是一种常用的口服降血糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。最近的研究表明，二甲双胍可以穿过血脑屏障（BBB）进入脑组织。在胶质母细胞瘤的研究中，人们认为二甲双胍可能通过调节细胞代谢来发挥抗癌作用，影响肿瘤细胞增殖、凋亡和其他途径。体外和体内研究的实验证据表明，二甲双胍对胶质瘤的恶性进展具有抑制作用。二甲双胍可以激活AMPK通路，影响下游的AKT通路来调节后续分子。近期的研究表明，辛伐他汀在胶质瘤治疗方面具有潜在的疗效。研究表明，辛伐他汀可以通过间接抑制mTOR通路、激活AMPK通路和调节SREBPs通路来发挥作用。生物信息学分析揭示了二甲双胍和辛伐他汀在胶质母细胞瘤能量代谢中的作用 02 该研究利用了先前关于二甲双胍和辛伐他汀的研究序列数据。通过分析与肿瘤能量代谢相关的基因的表达，研究人员发现与葡萄糖运输相关的蛋白质在二甲双胍治疗后显著下调。然而，与胆固醇代谢相关的蛋白质SREBP2未受影响。辛伐他汀治疗后，一些Gluts表达下调，SREBP2表达显著降低。此外，研究人员还利用在线数据库分析了GLUTs家族相关基因、胆固醇代谢相关基因以及VEGF的表达，并对患者进行了生存预后分析。GLUT1和GLUT6在GBM中显著过表达，与不良预后相关，而GLUT4表达与预后无统计学显著相关。SREBP2在GBM中下调，与不良预后相关。此外，GBM中VEGF的高表达与不良预后相关。二甲双胍和辛伐他汀对胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响 03 在低剂量的二甲双胍、辛伐他汀及其联合治疗48小时后，研究人员观察到联合治疗对U87、LN229、T98G和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖抑制作用高于单独使用二甲双胍或辛伐他汀。此外，联合治疗还影响了HEB细胞，尽管HEB细胞对药物的耐受性比胶质母细胞瘤细胞系更高。研究人员采用CCK-8法评估二甲双胍和辛伐他汀在治疗后24小时、48小时和72小时对细胞增殖的影响。结果显示，两种药物单独均可抑制细胞增殖。此外，这两种药物的联合使用表现出对胶质母细胞瘤细胞增殖的最显著抑制作用。单独使用二甲双胍可促进U87和T98G细胞的凋亡，但对HEB细胞无显著影响。辛伐他汀单独使用以及与二甲双胍联合使用均可诱导U87、T98G和HEB细胞的凋亡。二甲双胍和辛伐他汀对细胞增殖、凋亡、葡萄糖转运体和SREBP2的影响结论 04 这项研究提供了强有力的证据，证明二甲双胍和辛伐他汀的联合使用能够抑制脑瘤的进展。这两种药物的联合使用显著降低了肿瘤细胞的糖脂代谢水平，包括ATP、乳酸、乙酰乙酸和LDL-C，重塑了脑瘤的代谢特征。这为脑瘤的诊断和治疗提供了一种新的方法。【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07169-5 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

临床结果

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D05845	辛卡利特	V04CC03	DB09142

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
胆囊疾病	美国	Maia Pharmaceuticals, Inc.	2022-11-22
肠道疾病	美国	Maia Pharmaceuticals, Inc.	2022-11-22
胰腺疾病	美国	Maia Pharmaceuticals, Inc.	2022-11-22
胆囊炎	美国	Bracco Diagnostics, Inc.	1976-07-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


SNMMI2022	N/A	慢性非结石性胆囊炎	-	60-minute Sincalide Infusion	窪簾淵築網膚廠觸鬱淵(鏇積製齋鬱網膚廠糧憲) = 鹹夢淵齋顧齋憲築窪積積齋餘廠衊遞廠憲齋衊 (積壓糧餘醖窪蓋憲遞餘 ) 更多	-	2022-08-08