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最新! 北卡罗来纳大学/重庆大学附属肿瘤医院/
哈尔滨医科大学
研究学者联合发现
胶质母细胞瘤
耐药新机制
2024-03-18
·
今日头条
基因疗法
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Yang Yang 导读:
GBM
因其极高的侵袭性和复杂的治疗耐药机制,成为
神经肿瘤
研究中的一大挑战。 3月4日,北卡罗来纳大学(University of North Carolina at Chapel Hill, UNC)杨阳、Cyrus Vaziri课题组(共同通讯作者),重庆大学附属肿瘤医院程兴博士和
哈尔滨医科大学
安静博士(并列第一作者),以及博士研究生楼继通 (UNC)、顾琦盛(中科院上海免疫与感染研究所)等在期刊《Nature Communications》上联合发表了题为“
Trans
-lesion synthesis and mismatch repair pathway crosstalk defines chemoresistance and hypermutation mechanisms in glioblastoma”的研究论文。研究人员揭示了跨损伤合成(
Trans
-lesion synthesis, TLS)和错配修复(Mismatch repair, MMR)通路间的相互作用,这一发现为理解
胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)
中的化疗耐药和高变异机制提供了新的视角。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-45979-5 研究背景 01
GBM
是一种
高度恶性的脑肿瘤
,治疗难度大,预后不佳。传统治疗方法包括手术、放疗及化疗,其中
替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)
是目前唯一的一线化疗药物。TMZ能引起DNA损伤,特别是O6-甲基鸟嘌呤(O6-Methylguanine, O6mG)的形成,进而阻断DNA复制和细胞周期,导致细胞死亡。然而,大多数
GBM
病例对TMZ存在原发抗性,或在治疗过程中快速发展出耐药性,导致疾病复发。尽管TMZ诱导的DNA损伤响应和修复机制已被部分阐明,但具体如何影响
GBM
细胞的化疗耐药和超突变性仍不完全清楚。 研究进展 02 E3泛素连接酶RAD18(介导
TLS)
和
MMR
通路的相互作用对于理解
GBM
的TMZ耐药性至关重要。本研究表明,
RAD18
在TMZ处理的GBM细胞中被激活,并通过MMR依赖方式促进了TMZ诱发的DNA单链断裂缺口填充和细胞存活。敲除
RAD18
后能够显著增加GBM细胞对TMZ的敏感性。进一步,通过CRISPR筛选揭示了
RAD18
与多个DNA损伤应答(DDR)通路的交互作用,帮助GBM细胞耐受TMZ的毒性。 对TMZ处理后
GBM
细胞的突变特征分析,揭示了
RAD18
介导无错损伤旁路(error-free lesion bypass)修复DNA单链缺口,终止由于O6mG:T错配引发且具有高度细胞毒性的MMR无效循环(Mismatch repair futile cycling),促使细胞耐受TMZ并且降低TMZ诱发的C>T的突变(见图)。同时,
RAD18
还介导易错损伤旁路(error-prone lesion bypass)修复其他TMZ诱导的DNA损伤,与碱基切除修复通路(Base excision repair , BER)有联合致死作用。此外,研究还发现使用
TMZ
治疗的
GBM
患者中,低
RAD18
表达与复发时的超突变相关,这进一步证实了
RAD18
在
GBM
化疗耐药和超突变中的关键作用。
RAD18
介导TMZ诱导的DNA损伤修复示意图 研究结论 03 本研究揭示了
RAD18
与
MMR
通路的交互在TMZ抗性和GBM基因组超突变中的核心作用。
RAD18
的激活是
GBM
细胞对抗TMZ诱导DNA损伤的关键机制。本研究扩展了对
TMZ
耐药分子机制的认识,也为针对
RAD18
途径的新疗法开发提供了可能性。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-45979-5 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
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机构
哈尔滨医科大学
适应症
胶质母细胞瘤
多形性胶质母细胞瘤
神经瘤
[+2]
靶点
FUS
CD206
RAD18
药物
Influenza mucosal vaccine(Nanobio Corporation)
替莫唑胺
标准版
¥
16800
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