小分子靶向RNA，AI新舞台？ | 江湖

2023-06-25

上市批准核酸药物

// 现阶段，溪砾科技会将重点放在那些在疾病生物学上已经得到验证，但在蛋白层面难以被靶向的靶点上。AI技术正在加速改写制药产业，包括近年来成为热点方向之一的靶向RNA小分子药物研发。看中这一广阔应用前景的“AI+RNA”公司溪砾科技，刚成立不久，就与晶泰科技、亚虹医药等公司达成了一系列合作，优势互补的同时，也为行业带来更多可能性。尤其是与亚虹医药的合作，意味着国内药企开始关注和投入小分子靶向RNA领域。对于溪砾科技而言，该合作能推进平台与技术得到快速的验证与优化，也是其取得商业化成果的重要路径。打造可以解决痛点的平台2020年8月，Evrysdi（risdiplam）获FDA批准上市, 成为第一个获批上市的小分子靶向RNA药物。随后，Evrysdi在脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗市场的份额不断增加, 2020年第三季度累计销售额达890万美元。渐渐地，Evrysdi已成为美国处方最多的SMA药物。目前，靶向RNA的小分子药物已吸引了多家公司布局，以海外企业居多，包括罗氏、渤健、BMS等跨国药企，也有Arrakis Therapeutics、Anima Biotech、Rgenta Therapeutics等初创公司。在中国，溪砾科技是较早涉足这一领域的企业之一。溪砾科技联合创始人、CEO 岳鹏溪砾科技成立于2021年，其联合创始人、CEO岳鹏告诉研发客，小分子靶向RNA疗法虽然优势明显，但也存在两个主要挑战：首先，当前已有的研究对于RNA的小分子结合“口袋”了解很少；其次，已知的可与RNA结合的化合物也非常有限，需要从0开始建立化合物筛选和评价体系。这就需要建立能够完成这些任务的研发平台，溪砾科技自主研发的AI药物研发平台VoyageR平台就肩负着这个使命而生。据岳鹏介绍，VoyageR通过分析海量RNA-seq公开数据，以及溪砾内部采用化合物处理的RNA-seq数据，可实现RNA靶点的发现评估以及小分子药物的开发。包括RNA动态性、保守性、特异性评估与功能预测，以及RNA靶向化合物库构建、RNA结合小分子生成与评估。2021年7月，AI药物研发公司晶泰科技首次与溪砾科技达成战略合作。一年后，双方又宣布进一步加深合作关系。这两家都具有“AI”属性的公司在越来越紧密的合作中，碰撞出了哪些火花？岳鹏告诉研发客，二者的首次合作是针对DEL筛选RNA靶点展开的，目前已成功建立了适用于RNA的筛选方案，并且针对部分RNA靶点也已找到对应候选化合物，基于此筛选结果的科研转化正在进行中。去年，双方的合作重心转移到了先导化合物优化和化合物库的构建上，双方就计算化学、化学合成以及生物学方面开展全面合作。“迄今为止，与晶泰的合作是我们迅速推进多条管线先导化合物优化的关键。”岳鹏说。不同于晶泰科技这样的平台型公司，与亚虹医药的合作则又是另一个里程碑。今年2月，溪砾科技与专注于治疗泌尿生殖系统肿瘤的亚虹医药宣布达成合作，利用溪砾自主研发的AI药物研发平台与靶向RNA技术，共同开展泌尿生殖系统肿瘤及其相关重大疾病的创新疗法研究，合作涉及多个肿瘤靶点。在癌症领域，有许多已经经过验证但难以靶向或难以成药的靶点。亚虹医药长于小分子抗肿瘤药物研发，一直以来都在探索能够作用于这些不可成药靶点的新机制。而溪砾科技的技术与平台能够针对不可成药难题发挥作用，两家公司的优势刚好能够互补，或许能够产生1+1>2的效果，为行业带来更多可能性。这项合作直接推动着溪砾科技向肿瘤研究的更多领域进发。双方目前正在针对几个靶点进行验证和实验方法开发，下一步将进行高通量筛选，并借助VoyageR AI识别与优化候选化合物。识别更多可成药的靶标有了VoyageR平台的技术支持，溪砾科技制定了针对RNA全生命周期的成药策略。岳鹏告诉研发客，目前溪砾已经能够使用其专有的化合物库靶向大量RNA，现阶段，公司会将重点放在那些在疾病生物学上已经得到验证，但在蛋白层面难以被靶向的靶点上。在适应症选择方面，溪砾科技主要关注肿瘤和遗传性疾病，例如亨廷顿舞蹈症。亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，患者通常在发病15~20年后死亡，中国约有4万人患病。到目前为止，还没有针对该疾病的疾病修饰疗法（Disease-modifying therapy）。由于亨廷顿舞蹈症是由HTT基因上的CAG三核苷酸重复扩展引起的，因此降低突变HTT蛋白的表达量将对患者的生活产生重要的影响。与反义寡核苷酸（ASO）相比，小分子药物能够穿透血脑屏障，靶向HTT或许更加具备优势。溪砾科技已经借助VoyageR AI识别出了许多新的小分子，可以用于调控HTT的剪接来降解其mRNA。“基于VoyageR AI平台，我们已经在8个月内将药物活性从微摩尔级别提高到了皮摩尔级别，作为公司自主研发管线中进展最快的一款品种，预计明年进行该药物的IND申报。”岳鹏说。此外，溪砾科技还有多条管线处于先导化合物优化阶段，预期明年能得到临床前候选药物。谈到溪砾科技的未来，岳鹏表示：“我们相信小分子靶向RNA这一方向非常有前景，而且公司当前已经具备了识别与验证靶点，并将其推进至先导化合物阶段的能力。眼下我们所面临的主要挑战是如何聚焦，需要平衡管线推进和平台进一步发展的关系。”相信这一前景的不止溪砾自己。自2021年5月至今，溪砾科技已累计获得数千万美元的融资。未来，他们还将寻求更多与大型制药公司进行license out的机会，一方面为内部研发提供资金支持，另一方面也能扩大其研究与管线覆盖范围，以期取得更好的商业化成果。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第1905期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com