2024年帕金森病的开篇钜献！

2024-02-05

*仅供医学专业人士阅读参考1817年，62岁的詹姆斯·帕金森（James Parkinson）发表了世界上第一篇详细记录帕金森病的论文，《关于震颤麻痹的研究》。他在文章中曾乐观表示，“我们应抱有希望，也许在不久后，我们就会发现某种治疗方法，可以阻止疾病进展。”如今，200多年过去了，对于以他名字命名的这种进行性退行性疾病，我们仍然存在许多未知，尤其是对帕金森病的病因以及发病机制了解的不够全面。这些未知和不确定性为帕金森病的疾病分类和防治带来了重大困难。为了探讨帕金森病的现状、治疗进展和未来方向，2024年1月18日，《柳叶刀》首次发布了帕金森病专题，共包含《帕金森病的流行病学分析》、《帕金森病的发病机制》，以及《帕金森病的药物、手术及物理治疗》这三篇综述。该专题的第一篇综述，由布里斯托尔医学院人口健康学中心Yoav Ben-Shlomo团队执笔，主要对帕金森病的诊断、流行病学，疾病影响因素，疾病预防等方面存在的问题展开深入讨论。论文首页截图帕金森病的诊断国际帕金森和运动障碍协会（IPMDS）特别工作组将帕金森病定义为，一种伴有多巴胺能神经元进行性退变和以突触核蛋白蓄积为核心的病理表现为变化的临床运动综合征。不过遗憾的是，帕金森病的病理改变通常需要通过尸检才能验证，所以目前帕金森病的诊断主要还是依赖于典型的运动特征。近年来的一些研究发现，基于脑脊液的α-突触核蛋白的种子扩增试验能够以较高的准确性区分帕金森病人和健康人群，这一生物标志物的发现或许可以改变帕金森病未来的诊断格局，但其是否可以用于帕金森病和非典型帕金森综合征的鉴别诊断，还有待进一步研究。除了根据α-突触核蛋白这一病理变化外，IPMDS还指出，一些特定的会造成帕金森病的基因突变也可以作为帕金森病的辅助诊断。这些基因包括4种导致晚发帕金森病的常染色体显性遗传基因，LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA，以及3种导致早发帕金森病的常染色体隐性遗传基因PARKIN、DJ1和PINK1。不过基因检测的目的还是为了明确预后和家庭成员是否有帕金森病的遗传倾向。在诊断标准方面，英国脑库标准和运动障碍学会（MDS）临床诊断标准应用最为广泛，这两种标准的灵敏度略有不同。根据神经病理学评估验证得出的英国脑库标准的诊断准确率在80%以上，而结合了临床专家意见的MDS标准的准确率高达92.6%。最后，本文作者也提出了目前在帕金森病流行病学研究中存在漏诊误诊现象，这些需引起临床医生重视，并通过多途径提高帕金森病诊断的准确率。帕金森病的流行病学特征时间随着人口老龄化的日益加剧，帕金森病患病率预计将大幅增加。既往数据显示，在1990年至2016年间，全球帕金森病的患病率增加了74%。伴随这一增长，帕金森病的社会和经济负担将进一步升级。地理、种族和民族差异帕金森病的患病率在不同地理区域、种族和民族之间存在明显差异。例如，欧洲和北美的患病率较高，而非洲的患病率就比较低。此外，移民研究数据显示，在美国居住的非洲裔人群中，帕金森病的患病率要比住在撒哈拉以南的非洲本地人低。这些差异可能受到遗传、环境、基因-环境相互作用等多方面因素的影响。年龄年龄是帕金森病的一个重要风险因素。在对北美人口进行的汇总分析中，帕金森病的患病率会从45-54岁男性和女性的不到1%上升到85岁以上男性的4%和女性的2%。性别男性帕金森病的患病率约为女性的1.4倍。这一性别差异可能与男性更容易接触环境中的不利因素以及女性雌激素对神经系统的保护作用有关。社会经济地位社会经济地位较低的个体通常在一般疾病中有更高的风险，但与帕金森病的关系尚不明确。一些研究结果表明，社会经济地位与患病率之间存在一定的关联，这可能是因为社会经济地位较低的人更容易接触到有毒的环境因素。帕金森病的流行病学特征疾病决定因素我们知道，帕金森病受环境和遗传因素共同作用。现有数据显示，虽然有5%-10%的帕金森病例可归因于可检测到的基因突变，但是这些突变在大多数帕金森病患者中并不存在。也就是说，相较于遗传因素，大多数帕金森病更容易受到环境和行为因素影响。生活方式事实上，许多生活方式与帕金森病风险降低有关，其中有一些比较颠覆我们认知，比如吸烟。一项剂量反应分析显示，烟草的使用时间越长，频率越高，帕金森病的风险越低。此外，经常喝咖啡、从事体力活动，以及食用水果蔬菜等健康食物均与帕金森病的风险降低有关。环境因素环境中，有毒化学物品暴露，尤其是经常接触农药和杀虫剂，与帕金森病风险增加有关。目前与帕金森病风险增加有关的农药包括百草枯、鱼藤酮、2,4-D、几种二硫代氨基甲酸盐和有机氯化物。此外，一些研究显示，环境污染，以及暴露于铁和铅等其他金属环境也会增加患帕金森病的风险。帕金森病的预防帕金森病的预防大致可分为3级，即初级，次级和三级。初级预防是基于总人群的，主要是通过改善可能造成帕金森病的一些环境影响因素，比如禁止使用杀虫剂等等。次级预防策略针对的是帕金森病前驱期患者或出现病前症状（如嗅觉障碍、快速动眼睡眠行为障碍和便秘）的人，目的是在确诊前尽可能地减缓疾病进展。三级预防策略主要是针对已经确诊的帕金森病患者，主要通过治疗来降低患者并发症和死亡风险。帕金森病预防措施在所有的预防措施中，次级预防最为重要，因为目前治疗帕金森的药物研发和阿尔茨海默病一样困难。在所有的干预措施中，体育锻炼是性价比最高的。更重要的是，体育锻炼具有普适性，若扩大到全人口层面，体育锻炼可以预防现有帕金森病例的14.5%。综上，这篇综述详细讲述了帕金森病的诊断、流行病学，疾病影响因素，疾病预防等方面存在的问题以及未来研究的需要。本文作者期待《柳叶刀》帕金森病专题能引发学术界的广泛讨论，并在全球层面上加强对帕金森病的理解和预防。参考文献：[1]Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):283-292.本文作者丨张金旭