PARK7

作者｜糯米丁 一说到帕金森，很多人的第一反应就是：抖！手抖！但帕金森只是单纯的手抖吗？这种常见的老年性疾病，如何诊断？又有什么治疗方案呢？  01  帕金森氏症的简介帕金森氏症（图1）是一种慢性神经系统疾病， 国际帕金森和运动障碍协会（IPMDS）将帕金森氏症定义为：“伴有黑质致密神经变性和突触核蛋白沉积的核心临床运动综合征”。帕金森氏症引起的运动障碍包括：动作迟缓、震颤麻痹、不自主运动、僵硬、行走困难、失衡；非运动障碍症状包括：认知功能受损、痴呆、睡眠障碍、疼痛和感觉障碍。 图1 帕金森氏症 图片源自必应  02  帕金森氏症的诊断帕金森氏症最初的诊断是基于帕金森氏症的运动障碍，而没有生理生化检测指标可以进行替代诊断，最近的研究表明，α-突触核蛋白种子扩增测定可以准确区分帕金森患者与健康对照，或能确定疾病的分期。α-突触核蛋白种子扩增测定可以在疾病早期甚至症状出现之前识别帕金森病患者，通过脊髓穿刺可以检测脊髓液中是否存在α-突触核蛋白团块，α-突触核蛋白是在路易体中发现的一种蛋白质，是帕金森病的微观标志物。目前，这项帕金森病检测目前仅在临床前试验阶段，患者出现依从性较差的现象，未来还希望开发新的生物标志物定义帕金森氏症，或使用血样代替脊髓液进行检测，以在生物学基础上为诊帕金森氏症提供诊断依据。  03  帕金森氏症的遗传学和发病机制IPMDS在帕金森氏症的遗传学研究中提出，携带部分基因突变的个体更有可能患帕金森氏症。目前有7个基因被指定为单基因诱因，其中4个导致晚发常染色体显性遗传疾病（LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），3个导致早发常染色体隐性遗传疾病（PARKIN、DJ1和PINK1）。此外，基因GBA突变被定义为是帕金森病最常见的遗传风险因素，外显率高达30%。然而，基因检测不能作为帕金森氏症的诊断标准，但它有助于预测家庭成员的患病风险    近年来，对帕金森氏症发病机制的研究逐渐深入，研究表明NR4A2基因的突变与帕金森氏症的发病相关，NR4A2基因是一种转录因子，发生突变后会导致多巴胺能神经元的功能失调，进而引发帕金森氏症的症状。此外，线粒体DNA的缺失和LRRK2基因的突变也与帕金森氏症的发病机制有关，线粒体是细胞内能量产生的主要场所，其缺失会导致能量供应不足，进而损害多巴胺能神经元的功能。LRRK2基因突变则会导致蛋白质异常积聚，从而引发细胞毒性反应。这些发现都为揭示帕金森氏症的发病机制提供了重要线索。帕金森氏症的流行病学研究显示，地理和族群差异对其发病率有一定影响。白种人中帕金森氏症的患病率明显高于其他族群，且在美国东北部和中西部地区患病率较高。这一现象可能与遗传因素和环境的相互作用有关。此外，一些研究还发现，长期暴露于农药和重金属等环境污染物的人群患帕金森氏症的风险较高。这些流行病学数据为帕金森氏症的预防和控制提供了参考依据。  04  未来帕金森氏症治疗的展望帕金森氏症无法治愈，但可以使用药物、手术和康复治疗手段减轻症状。我国于2020年发布了《中国帕金森氏症治疗指南》（图2），帕金森氏症的治疗药物包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药和金刚烷胺等。尽管多巴胺替代疗法仍然是帕金森病治疗的金标准，但运动障碍对患者的生活影响预示着未来对新的治疗方法的需要。 图2 帕金森氏症的治疗流程 图片源自《中国帕金森氏症治疗指南》神经调控技术在帕金森氏症的康复应用广泛，非侵入性神经调控技术利用声音、光线、电流或磁场等物理和化学因素，对中枢神经系统和周围神经系统进行刺激，改善疾病症状。其中，重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）是最常用的非侵入性神经调控技术。rTMS通过刺激脑部神经元来增强大脑皮层的兴奋性，或通过修复异常的神经可塑性来改善运动症状和非运动症状，如认知障碍、睡眠障碍和抑郁等。研究显示，rTMS可以增加帕金森氏症患者运动平衡训练的效果，并且改善患者的整体认知功能。此外，rTMS联合药物治疗可以显著提高帕金森氏症患者的临床疗效，能够改善运动症状和认知功能障碍。tDCS则是通过在特定脑区施加微弱电流来调节神经元的兴奋性。研究发现，在帕金森氏症患者中，tDCS可以辅助运动、改善平衡和步行能力，并且调节前额叶皮层的兴奋性，从而改善认知功能和步态障碍。此外，tDCS还可以结合计算机辅助认知康复训练，改善帕金森氏症患者的认知功能。近年来，机器人科学在医疗领域的应用也取得不错的成果。在康复医疗领域，机器人可以分为自理支持机器人、护理支持机器人、训练支持机器人和就业机器人四类。其中，训练支持机器人是一种将机器人穿戴后进行辅助或替代训练的技术，训练支持机器人在帕金森氏症的康复治疗中应用最广泛。例如，对HY 3级帕金森氏症患者进行了Gait Trainer GT1训练支持机器人的训练，结果显示相较于常规康复训练方法，机器人训练可以改善帕金森氏症患者的步行速度和平衡能力，但对于步态自动性没有显著差异。对HY 2级以上帕金森氏症患者进行了一个月的训练支持机器人训练，发现相较于常规康复方法，机器人训练对于存在冻结步态的帕金森氏症患者更有优势，这与之前的研究结果相似。另外，有研究报道了机器人训练在帕金森氏症患者上肢功能障碍方面的应用。例如，使用Bi-Mnu-Track机器人进行上肢训练，发现上肢的运动功能和灵活性得到了提高。进行了随机对照试验，对帕金森氏症住院患者进行了外骨骼半自主训练，结果发现机器人训练可以显著提高帕金森氏症患者的上肢灵活性、执行功能和整体生活质量。总的来说，机器人训练系统作为一种新的治疗技术，能够客观、精确地控制训练与运动参数，可以稳定、安全地进行重复训练，并提供实时反馈。 图3 患者使用康复机器人 图片源自bing  05  总结研究机构和医学专家正致力于帕金森氏症的研究和治疗，探索新的治疗方法、寻找更有效的药物、开发创新的康复和支持方案，并提高公众对帕金森氏症的认识和理解。未来的帕金森氏症治疗将继续探索多种治疗方式的综合应用，通过科学技术的不断进步和医疗模式的创新，为患者提供更有效的治疗和康复方案，以更好地应对帕金森氏症的全球挑战。 主要参考文献 Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Brown RG, et al. The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: Results from an international pilot study. Mov Disord. 2007;22(13):1901-1911.Aarsland D, Bronnick K, Larsen JP, Tysnes OB, Alves G. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology. 2009;72(13):1121-1126.Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Hum Mutat. 2010;31(7):763-780.Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020;323(6):548-560. Chung-Hsin Tsai et al. "Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease." Nature Genetics 36, no. 3 (2004): 225-227.  Cortes-Canteli M et al. "High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease." Proceedings of the National Academy of Sciences 105, no. 34 (2008): 12961-12966. gSamantha J. West et al. "Kinase Activity of Mutant LRRK2 Mediates Neuronal Toxicity." Science 316, no. 5820 (2007): 439-442.  Thomas Gasser. "Genetics of Parkinson Disease: Paradigm Shifts and Future Prospects." Nature Reviews Neurology 7, no. 6 (2011): 306-318.Allison W. Willis et al. "Geographic And Ethnic Variation In Parkinson Disease: A Population-based Study Of US Medicare Beneficiaries." Archives of Neurology 64, no. 9 (2007): 1240-1245.   2024 BiG十周年   6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年  关键词：  源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

*仅供医学专业人士阅读参考1817年，62岁的詹姆斯·帕金森（James Parkinson）发表了世界上第一篇详细记录帕金森病的论文，《关于震颤麻痹的研究》。他在文章中曾乐观表示，“我们应抱有希望，也许在不久后，我们就会发现某种治疗方法，可以阻止疾病进展。”如今，200多年过去了，对于以他名字命名的这种进行性退行性疾病，我们仍然存在许多未知，尤其是对帕金森病的病因以及发病机制了解的不够全面。这些未知和不确定性为帕金森病的疾病分类和防治带来了重大困难。为了探讨帕金森病的现状、治疗进展和未来方向，2024年1月18日，《柳叶刀》首次发布了帕金森病专题，共包含《帕金森病的流行病学分析》、《帕金森病的发病机制》，以及《帕金森病的药物、手术及物理治疗》这三篇综述。该专题的第一篇综述，由布里斯托尔医学院人口健康学中心Yoav Ben-Shlomo团队执笔，主要对帕金森病的诊断、流行病学，疾病影响因素，疾病预防等方面存在的问题展开深入讨论。论文首页截图帕金森病的诊断国际帕金森和运动障碍协会（IPMDS）特别工作组将帕金森病定义为，一种伴有多巴胺能神经元进行性退变和以突触核蛋白蓄积为核心的病理表现为变化的临床运动综合征。不过遗憾的是，帕金森病的病理改变通常需要通过尸检才能验证，所以目前帕金森病的诊断主要还是依赖于典型的运动特征。近年来的一些研究发现，基于脑脊液的α-突触核蛋白的种子扩增试验能够以较高的准确性区分帕金森病人和健康人群，这一生物标志物的发现或许可以改变帕金森病未来的诊断格局，但其是否可以用于帕金森病和非典型帕金森综合征的鉴别诊断，还有待进一步研究。除了根据α-突触核蛋白这一病理变化外，IPMDS还指出，一些特定的会造成帕金森病的基因突变也可以作为帕金森病的辅助诊断。这些基因包括4种导致晚发帕金森病的常染色体显性遗传基因，LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA，以及3种导致早发帕金森病的常染色体隐性遗传基因PARKIN、DJ1和PINK1。不过基因检测的目的还是为了明确预后和家庭成员是否有帕金森病的遗传倾向。在诊断标准方面，英国脑库标准和运动障碍学会（MDS）临床诊断标准应用最为广泛，这两种标准的灵敏度略有不同。根据神经病理学评估验证得出的英国脑库标准的诊断准确率在80%以上，而结合了临床专家意见的MDS标准的准确率高达92.6%。最后，本文作者也提出了目前在帕金森病流行病学研究中存在漏诊误诊现象，这些需引起临床医生重视，并通过多途径提高帕金森病诊断的准确率。帕金森病的流行病学特征时间随着人口老龄化的日益加剧，帕金森病患病率预计将大幅增加。既往数据显示，在1990年至2016年间，全球帕金森病的患病率增加了74%。伴随这一增长，帕金森病的社会和经济负担将进一步升级。地理、种族和民族差异 帕金森病的患病率在不同地理区域、种族和民族之间存在明显差异。例如，欧洲和北美的患病率较高，而非洲的患病率就比较低。此外，移民研究数据显示，在美国居住的非洲裔人群中，帕金森病的患病率要比住在撒哈拉以南的非洲本地人低。这些差异可能受到遗传、环境、基因-环境相互作用等多方面因素的影响。年龄年龄是帕金森病的一个重要风险因素。在对北美人口进行的汇总分析中，帕金森病的患病率会从45-54岁男性和女性的不到1%上升到85岁以上男性的4%和女性的2%。性别男性帕金森病的患病率约为女性的1.4倍。这一性别差异可能与男性更容易接触环境中的不利因素以及女性雌激素对神经系统的保护作用有关。社会经济地位社会经济地位较低的个体通常在一般疾病中有更高的风险，但与帕金森病的关系尚不明确。一些研究结果表明，社会经济地位与患病率之间存在一定的关联，这可能是因为社会经济地位较低的人更容易接触到有毒的环境因素。帕金森病的流行病学特征疾病决定因素我们知道，帕金森病受环境和遗传因素共同作用。现有数据显示，虽然有5%-10%的帕金森病例可归因于可检测到的基因突变，但是这些突变在大多数帕金森病患者中并不存在。也就是说，相较于遗传因素，大多数帕金森病更容易受到环境和行为因素影响。生活方式事实上，许多生活方式与帕金森病风险降低有关，其中有一些比较颠覆我们认知，比如吸烟。一项剂量反应分析显示，烟草的使用时间越长，频率越高，帕金森病的风险越低。此外，经常喝咖啡、从事体力活动，以及食用水果蔬菜等健康食物均与帕金森病的风险降低有关。环境因素环境中，有毒化学物品暴露，尤其是经常接触农药和杀虫剂，与帕金森病风险增加有关。目前与帕金森病风险增加有关的农药包括百草枯、鱼藤酮、2,4-D、几种二硫代氨基甲酸盐和有机氯化物。此外，一些研究显示，环境污染，以及暴露于铁和铅等其他金属环境也会增加患帕金森病的风险。帕金森病的预防帕金森病的预防大致可分为3级，即初级，次级和三级。初级预防是基于总人群的，主要是通过改善可能造成帕金森病的一些环境影响因素，比如禁止使用杀虫剂等等。次级预防策略针对的是帕金森病前驱期患者或出现病前症状（如嗅觉障碍、快速动眼睡眠行为障碍和便秘）的人，目的是在确诊前尽可能地减缓疾病进展。三级预防策略主要是针对已经确诊的帕金森病患者，主要通过治疗来降低患者并发症和死亡风险。帕金森病预防措施在所有的预防措施中，次级预防最为重要，因为目前治疗帕金森的药物研发和阿尔茨海默病一样困难。在所有的干预措施中，体育锻炼是性价比最高的。更重要的是，体育锻炼具有普适性，若扩大到全人口层面，体育锻炼可以预防现有帕金森病例的14.5%。综上，这篇综述详细讲述了帕金森病的诊断、流行病学，疾病影响因素，疾病预防等方面存在的问题以及未来研究的需要。本文作者期待《柳叶刀》帕金森病专题能引发学术界的广泛讨论，并在全球层面上加强对帕金森病的理解和预防。参考文献：[1]Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):283-292.本文作者丨张金旭

脑类器官能够模拟人脑复杂的细胞和结构，其三维结构允许类似于大脑中发现的多种细胞类型的发育。脑类器官的构建表现出类似于人脑的神经连接、突触形成和电活动，促进了神经元相互作用的研究。去年10月，来自新加坡的研究团队通过将小胶质细胞整合到实验室培养的大脑类器官中，以模拟出人类大脑发育的复杂环境，分析了小胶质细胞是如何影响脑细胞的生长和发育，这项研究代表了人类大脑类器官发展的重大飞跃。近日，来自美国纽约干细胞研究所的研究人员通过构建人脑类器官，揭示了星形胶质细胞在衰老和帕金森病（PD）中的致病作用以及潜在的治疗策略。该研究题为“Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson’s disease model”，发表在Nature Communications杂志。研究人员发现星形胶质细胞中的蛋白质在调节缺乏PD相关的蛋白质DJ1时会发生异常。 DOI：10.1038/s41467-024-44732-2衰老是罹患阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 等神经退行性疾病的最强风险因素。因此，研究衰老的生物学机制及其如何与神经退行性疾病的进展相互关联是一个值得深耕的研究领域。众所周知，晚期糖基化终末产物 (AGE) 在核苷酸、脂质和蛋白质上的积累会损害细胞功能，并且这也是一个正常的、不可阻止的衰老特征。此外，最近的研究揭示了蛋白质质量控制和自噬是散发性帕金森病的趋同疾病驱动途径。通过功能丧失 (LOF) 突变，PARK7基因编码的蛋白质 DJ1与早发性 PD 的发展存在因果关系，但 DJ1 功能的降低如何促进 PD 发病机制尚不清楚。在本项研究中，作者利用一套全面的检测方法来研究源自患者的人脑组织和 DJ1 LOF 类器官 iPSC 模型的代谢功能。为了模拟 DJ1 LOF 对中脑 PD 病理学的影响，研究人员构建了人类中脑类器官（hMIDO）。中脑中α-syn的聚集是 PD 的标志。研究人员发现，在培养到第200天时，星形胶质细胞表达急剧增加，且老化的DJ1 KO hMIDO的单体磷酸化α-syn水平也显著增加。 图1. DJ1 KO 人中脑类器官的构建由于溶酶体途径对于多种形式的自噬至关重要，并且已知其可处理α-syn单体和聚集体，因此作者通过抑制溶酶体酸化来阻断溶酶体活性，结果发现自噬系统无法补偿 DJ1 KO hMIDO 中更高一代的聚集体，总体上导致了寡聚α-syn的积累。 图2. DJ1 KO 人中脑类器官的α-syn和自噬表型由于氧化损伤会损害蛋白质组的稳定性和细胞活力，并且通过晚期糖基化终产物 (AGE) 的积累可以驱动神经退行性变。于是研究人员检测了人中脑类器官中甲基乙二醛衍生的氢咪唑酮 (MGH) 水平，这是一种最初的高级糖化修饰。结果发现，MGH 蛋白糖化在第 100 天和第 200 天 DJ1 KO hMIDO 中显著积累。图3：DJ1 KO 中脑类器官的蛋白质糖化增加星形胶质细胞是大脑中主要的糖酵解细胞类型，因此比神经元和其他脑细胞类型遭受糖化损伤的风险更高。由于星形胶质细胞对于神经元稳态和神经元来源的受损脂质和蛋白质的降解至关重要，因此研究人员接下来分析了中脑类器官中星形胶质的细胞功能。分析结果表明 DJ1 在星形胶质细胞中具有显著的神经保护作用，并且 PD 相关的 DJ1 LOF 变异通过星形胶质细胞会导致神经变性。图4：星形胶质细胞 DJ1 LOF 具有反应性并在中脑中产生毒性进一步研究发现蛋白质组不稳定性会导致星形胶质细胞的炎症、反应性和细胞因子释放。由于聚集蛋白的降解（定义为自噬通量）在神经退行性疾病的早期阶段上调。因此，作者试图确定 DJ1 LOF 星形胶质细胞中观察到的蛋白质聚集体的积累是否是由于自噬受损或自噬通量增加的能力降低所致。结果发现，与对照组相比， DJ1 KO组核周内切酶/溶酶体有所减少，并且星形胶质细胞中的蛋白水解受损。图5：DJ1 功能丧失会损害星形胶质细胞的蛋白质稳态总而言之，该数据表明，DJ1 功能丧失会降低溶酶体能力，导致有毒形式的突触核蛋白积累并增加神经元细胞死亡。蛋白质质量控制失败和蛋白质组损伤是几种神经退行性疾病的共同特征。根据作者对早发型 PD DJ1 模型的研究，提出假设——糖化产物的积累会导致蛋白质降解、修复系统负担过重而引发损害，最终造成蛋白质稳态失败。此外，由于星形胶质细胞的非有氧糖酵解程度较高，因此特别容易受到这种氧化损伤。综上，本研究表明星形胶质细胞功能障碍、糖化和广泛的蛋白质聚集是家族性 DJ1 相关 PD 的基本表型，为开发更有效的神经退行性疾病治疗方法指明了策略。参考文献：1. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06713-12. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-44732-2撰文｜Cathy编辑 |  lcc本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！精彩推荐：1、竟是真的！研究表明，吃辣不仅可以抗癌、长寿，还能抑制幽门螺杆菌生长2、想聪明多运动！斯坦福大学Nature发文：运动对大脑有保护作用，“换血”可升级抗炎能力，对神经发生和记忆大有裨益3、首个！Cell Stem Cell：美国南加州大学开发出具备功能性小脑细胞的人脑类器官！4、维C抗癌新发现！Nature子刊 ：中国科学家揭示大剂量维C促进肿瘤血管正常化，激活免疫系统5、想吃甜食又不想长肉、升血糖？Nature子刊破解天然糖代谢之谜