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作者｜糯米丁 一说到帕金森，很多人的第一反应就是：抖！手抖！但帕金森只是单纯的手抖吗？这种常见的老年性疾病，如何诊断？又有什么治疗方案呢？  01  帕金森氏症的简介帕金森氏症（图1）是一种慢性神经系统疾病， 国际帕金森和运动障碍协会（IPMDS）将帕金森氏症定义为：“伴有黑质致密神经变性和突触核蛋白沉积的核心临床运动综合征”。帕金森氏症引起的运动障碍包括：动作迟缓、震颤麻痹、不自主运动、僵硬、行走困难、失衡；非运动障碍症状包括：认知功能受损、痴呆、睡眠障碍、疼痛和感觉障碍。 图1 帕金森氏症 图片源自必应  02  帕金森氏症的诊断帕金森氏症最初的诊断是基于帕金森氏症的运动障碍，而没有生理生化检测指标可以进行替代诊断，最近的研究表明，α-突触核蛋白种子扩增测定可以准确区分帕金森患者与健康对照，或能确定疾病的分期。α-突触核蛋白种子扩增测定可以在疾病早期甚至症状出现之前识别帕金森病患者，通过脊髓穿刺可以检测脊髓液中是否存在α-突触核蛋白团块，α-突触核蛋白是在路易体中发现的一种蛋白质，是帕金森病的微观标志物。目前，这项帕金森病检测目前仅在临床前试验阶段，患者出现依从性较差的现象，未来还希望开发新的生物标志物定义帕金森氏症，或使用血样代替脊髓液进行检测，以在生物学基础上为诊帕金森氏症提供诊断依据。  03  帕金森氏症的遗传学和发病机制IPMDS在帕金森氏症的遗传学研究中提出，携带部分基因突变的个体更有可能患帕金森氏症。目前有7个基因被指定为单基因诱因，其中4个导致晚发常染色体显性遗传疾病（LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），3个导致早发常染色体隐性遗传疾病（PARKIN、DJ1和PINK1）。此外，基因GBA突变被定义为是帕金森病最常见的遗传风险因素，外显率高达30%。然而，基因检测不能作为帕金森氏症的诊断标准，但它有助于预测家庭成员的患病风险    近年来，对帕金森氏症发病机制的研究逐渐深入，研究表明NR4A2基因的突变与帕金森氏症的发病相关，NR4A2基因是一种转录因子，发生突变后会导致多巴胺能神经元的功能失调，进而引发帕金森氏症的症状。此外，线粒体DNA的缺失和LRRK2基因的突变也与帕金森氏症的发病机制有关，线粒体是细胞内能量产生的主要场所，其缺失会导致能量供应不足，进而损害多巴胺能神经元的功能。LRRK2基因突变则会导致蛋白质异常积聚，从而引发细胞毒性反应。这些发现都为揭示帕金森氏症的发病机制提供了重要线索。帕金森氏症的流行病学研究显示，地理和族群差异对其发病率有一定影响。白种人中帕金森氏症的患病率明显高于其他族群，且在美国东北部和中西部地区患病率较高。这一现象可能与遗传因素和环境的相互作用有关。此外，一些研究还发现，长期暴露于农药和重金属等环境污染物的人群患帕金森氏症的风险较高。这些流行病学数据为帕金森氏症的预防和控制提供了参考依据。  04  未来帕金森氏症治疗的展望帕金森氏症无法治愈，但可以使用药物、手术和康复治疗手段减轻症状。我国于2020年发布了《中国帕金森氏症治疗指南》（图2），帕金森氏症的治疗药物包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药和金刚烷胺等。尽管多巴胺替代疗法仍然是帕金森病治疗的金标准，但运动障碍对患者的生活影响预示着未来对新的治疗方法的需要。 图2 帕金森氏症的治疗流程 图片源自《中国帕金森氏症治疗指南》神经调控技术在帕金森氏症的康复应用广泛，非侵入性神经调控技术利用声音、光线、电流或磁场等物理和化学因素，对中枢神经系统和周围神经系统进行刺激，改善疾病症状。其中，重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）是最常用的非侵入性神经调控技术。rTMS通过刺激脑部神经元来增强大脑皮层的兴奋性，或通过修复异常的神经可塑性来改善运动症状和非运动症状，如认知障碍、睡眠障碍和抑郁等。研究显示，rTMS可以增加帕金森氏症患者运动平衡训练的效果，并且改善患者的整体认知功能。此外，rTMS联合药物治疗可以显著提高帕金森氏症患者的临床疗效，能够改善运动症状和认知功能障碍。tDCS则是通过在特定脑区施加微弱电流来调节神经元的兴奋性。研究发现，在帕金森氏症患者中，tDCS可以辅助运动、改善平衡和步行能力，并且调节前额叶皮层的兴奋性，从而改善认知功能和步态障碍。此外，tDCS还可以结合计算机辅助认知康复训练，改善帕金森氏症患者的认知功能。近年来，机器人科学在医疗领域的应用也取得不错的成果。在康复医疗领域，机器人可以分为自理支持机器人、护理支持机器人、训练支持机器人和就业机器人四类。其中，训练支持机器人是一种将机器人穿戴后进行辅助或替代训练的技术，训练支持机器人在帕金森氏症的康复治疗中应用最广泛。例如，对HY 3级帕金森氏症患者进行了Gait Trainer GT1训练支持机器人的训练，结果显示相较于常规康复训练方法，机器人训练可以改善帕金森氏症患者的步行速度和平衡能力，但对于步态自动性没有显著差异。对HY 2级以上帕金森氏症患者进行了一个月的训练支持机器人训练，发现相较于常规康复方法，机器人训练对于存在冻结步态的帕金森氏症患者更有优势，这与之前的研究结果相似。另外，有研究报道了机器人训练在帕金森氏症患者上肢功能障碍方面的应用。例如，使用Bi-Mnu-Track机器人进行上肢训练，发现上肢的运动功能和灵活性得到了提高。进行了随机对照试验，对帕金森氏症住院患者进行了外骨骼半自主训练，结果发现机器人训练可以显著提高帕金森氏症患者的上肢灵活性、执行功能和整体生活质量。总的来说，机器人训练系统作为一种新的治疗技术，能够客观、精确地控制训练与运动参数，可以稳定、安全地进行重复训练，并提供实时反馈。 图3 患者使用康复机器人 图片源自bing  05  总结研究机构和医学专家正致力于帕金森氏症的研究和治疗，探索新的治疗方法、寻找更有效的药物、开发创新的康复和支持方案，并提高公众对帕金森氏症的认识和理解。未来的帕金森氏症治疗将继续探索多种治疗方式的综合应用，通过科学技术的不断进步和医疗模式的创新，为患者提供更有效的治疗和康复方案，以更好地应对帕金森氏症的全球挑战。 主要参考文献 Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Brown RG, et al. The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: Results from an international pilot study. Mov Disord. 2007;22(13):1901-1911.Aarsland D, Bronnick K, Larsen JP, Tysnes OB, Alves G. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology. 2009;72(13):1121-1126.Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Hum Mutat. 2010;31(7):763-780.Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020;323(6):548-560. Chung-Hsin Tsai et al. "Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease." Nature Genetics 36, no. 3 (2004): 225-227.  Cortes-Canteli M et al. "High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease." Proceedings of the National Academy of Sciences 105, no. 34 (2008): 12961-12966. gSamantha J. West et al. "Kinase Activity of Mutant LRRK2 Mediates Neuronal Toxicity." Science 316, no. 5820 (2007): 439-442.  Thomas Gasser. "Genetics of Parkinson Disease: Paradigm Shifts and Future Prospects." Nature Reviews Neurology 7, no. 6 (2011): 306-318.Allison W. Willis et al. "Geographic And Ethnic Variation In Parkinson Disease: A Population-based Study Of US Medicare Beneficiaries." Archives of Neurology 64, no. 9 (2007): 1240-1245.   2024 BiG十周年   6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年  关键词：  源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

饮食/热量限制（Dietary/Caloric Restriction）能延缓衰老并非新闻。自古以来，人们便意识到了限制饮食或热量的重要性。《黄帝内经》中有这样一句养生之道：食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去。东晋时期著名医生葛洪曾言，不欲极饥而食，食不过饱。现在人们最常提到的“饭吃八分饱”的说法，也与其有着异曲同工之处。饮食/热量限制（DR/CR），是指在满足必需营养素（如必需氨基酸、维生素、必需脂肪酸等）摄取的情况下，减少能量摄入。从现代科学来看，饮食限制能延寿并非“空穴来风”，目前已在多物种中观察到其抗衰老、延寿命的作用，包括酵母、啮齿动物、非人类灵长动物，甚至人类身上。在现实生活中，衰老往往伴随着“认知能力下降”现象的发生。于是，研究者开始思考，既然饮食限制能够延缓物种的衰老，是否也同样能起到保护大脑的作用呢？最近，来自美国巴克衰老研究所的研究团队回答了上述问题，并从细胞学机制层面找到了饮食限制能延长寿命和保护大脑的关键一环——mtd/OXR1基因。具体来说，在饮食限制的条件下，mtd/OXR1可以维持逆转录酶，从而保护神经健康和延缓大脑衰老。该研究发表在Nature Communications上。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44343-3研究者早已观察到，人耐氧化性能蛋白（OXR1）基因具有着重要作用——如果基因发生变异，会导致小脑萎缩、张力减退、语言发育迟缓和癫痫发作等一系列疾病。相反，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）的小鼠模型中，OXR1基因的过表达则能够提高存活率。那么，在神经缺陷和过早死亡的发生过程中，OXR1基因是否发挥了保护作用？又是如何发挥的呢？为了回答这一问题，研究者扫首先描了160种具有不同遗传背景的果蝇，并在自由进食（AL）和DR（约正常饮食的10%）的条件下进行喂养。在测试了果蝇寿命后，定位到了5个与“DR诱导的长寿”显著相关的基因，它们均具有特定的遗传变异。但在上述5个基因中，仅仅铁氧还原蛋白（Fdxh）和mustard（mtd）有人类同源基因，分别对应着铁氧还原蛋白2和OXR1。对比发现，由Act5c-GS-Gal4驱动的全身mtdRNA干扰会导致DR特异性的寿命缩短，而FdxhRNA干扰则无法诱导该现象。也就是说，mtd表达在DR介导的长寿过程中发挥着重要作用。于是，在这两个基因中，研究者选择了与人类和小鼠OXR1相对应的基因mtd，而后续研究将基于mtd深入展开。DR条件下延长的寿命需要基于mtd的表达有意思的是，研究者在果蝇的头部观察到，DR条件下的mtd mRNA表达量增加了7倍。如果能一直坚持DR，整个生命周期中的mtd表达均显著增加。也就是说，饮食限制能够增加果蝇神经元中mtd的表达。但与之相反，当采用组成型活性elav-Gal4驱动神经元mtd mRNA干扰后，无论是采用何种饮食模式，甚至DR，均会诱导果蝇发育缺陷的发生以及严重的寿命缩短。Mtd/OXR1中的TLDc结构域发挥着保护神经的作用。于是，研究者进一步在不携带mtd等位基因的果蝇神经元中过表达了缩减的人OXR1基因（hOXR1OE），观察到果蝇“找回了”丢失的寿命和DR反应。由此可见，神经元mtd的表达是DR介导的寿命延长过程中必不可少的一环，如果将其敲除则会诱发严重的发育缺陷以及寿命缩短。敲除mtd基因会导致寿命的缩短利用公开的ChIP-seq数据，研究者找到了DR中调节mtd表达的关键点——Traffic Jam（TJ）。具体来说，ChIP-seq数据显示基因座上存在CCCTC结合因子（CTCF）和TJ的重要结合信号。其中，诱导性神经元ctcfRNA干扰增加了mtd的表达，而tjRNA干扰则导致DR条件下所有mtd转录表达的降低以及寿命的缩短。事实上，饮食限制主要限制了整体蛋白质摄入量，进一步的验证显示，蛋白质限制诱导的mtd增加受到TJ的调控，从而延长了果蝇的寿命；但在正常饮食条件下，mtd表达则会受到CTCF的影响而被抑制。不过，这些效应只影响变异位点和TJ/CTCF结合位点下游的较短转录本。研究者解释道，体内营养相关成分的增加并非好事儿，反而可能会带来一定的健康损害，比如逆转录酶失调，甚至进一步缩短了寿命。在“向下”找到了影响mtd表达的关键因素之后，接下来“向上”探索mtd影响寿命的具体机制。这个过程究竟是如何实现的呢？研究者分析了与人OXR1共表达模式相似的前50个基因的基因本体（GO）术语，并对人成纤维细胞的OXR1和囊泡转运细胞器标记物进行了共同染色，包括溶酶体、核内体、高尔基体、内质网和线粒体。进一步的实验观察到，OXR1染色与内体标志物RAB7高度重叠。这时候，如果对神经元mtdRNA进行干扰，会发现果蝇体内Atg8a-II水平有所增加，即自噬体形成的标志物增加。研究者解释道，由于内吞蛋白和脂质的不当运输，内体中逆运复合体（retromer）功能障碍会导致溶酶体功能障碍，以及自噬体形成的增加。因此，可以推测，OXR1具有维持逆运复合体功能的作用。果不其然，当研究者对果蝇体内的神经元mtdRNA和tjRNA进行干扰时，逆运复合体蛋白水平被显著降低了，证明上述推测是正确的。事实上，对于健康的神经元来说，逆运复合体的维持是必不可少的；相反，当缺失逆运复合体蛋白时，则会诱导神经退行性疾病的发生。所以，mtd基因之所以能发挥抗衰和保护神经的作用，是因为它参与了逆运复合体功能的维持。mtd与逆运复合体之间的相互作用最后一步，回归人体——mtd/OXR1表达是否能够发挥防止神经退行性疾病和阿尔茨海默症发生的作用呢？利用人类组学数据集，研究者观察到，在丰度水平与OXR1基因呈正相关的蛋白质和受年龄影响的基因中，有83个基因存在重叠。进一步对数据集重叠基因进行KEGG通路分析，结果显示，与年龄相关的神经退行性疾病（包括阿尔茨海默症、亨廷顿氏症、帕金森病等）均出现了显著的富集。此外，研究者观察到，低水平的OXR1、VPS35、SNX5和RAB7A与阿尔茨海默症的诊断、记忆力和病理评分低下有关，而这些都是人OXR1和逆运复合体相关蛋白。相反，如果过表达了OXR1或逆运复合体，则能够挽救与阿尔茨海默症以及tau病理相关的表型。正如先前提到的那样，逆运复合体功能障碍与年龄相关性退行性神经疾病（比如阿尔茨海默症）之间有着紧密联系，尤其是在疾病进展的转运和突触功能的维持。鉴于OXR1与逆运复合体之间的关系，OXR1及其蛋白网络是减缓人类和果蝇衰老和与年龄相关的神经退行性疾病的关键调节剂。综上所述，本研究发现了一个重要基因mtd/OXR1——在间歇性禁食或者卡路里限制等营养限制的策略中，mtd/OXR1基因水平会有所提高，进一步激活了逆运复合体功能，发挥出维持神经元功能、延缓大脑衰老以及寿命延长等多种作用，对大脑健康产生正向影响。本研究的共同通讯作者Kenneth Wilson还强调了另一个观点“饮食会影响人体内所有的过程”。所以，只要你努力坚持健康饮食方式，身体是不会“辜负”你的，而且这种影响会比你想象得更大。总结来说，吃得少，活得久，脑更灵。春节想必大家一定吃了不少吧，从今天开始可以加入“少吃”行列了哦参考资料：[1]Wilson, K.A., Bar, S., Dammer, E.B. et al. OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction. Nat Commun 15, 467 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-44343-3撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

*仅供医学专业人士阅读参考1817年，62岁的詹姆斯·帕金森（James Parkinson）发表了世界上第一篇详细记录帕金森病的论文，《关于震颤麻痹的研究》。他在文章中曾乐观表示，“我们应抱有希望，也许在不久后，我们就会发现某种治疗方法，可以阻止疾病进展。”如今，200多年过去了，对于以他名字命名的这种进行性退行性疾病，我们仍然存在许多未知，尤其是对帕金森病的病因以及发病机制了解的不够全面。这些未知和不确定性为帕金森病的疾病分类和防治带来了重大困难。为了探讨帕金森病的现状、治疗进展和未来方向，2024年1月18日，《柳叶刀》首次发布了帕金森病专题，共包含《帕金森病的流行病学分析》、《帕金森病的发病机制》，以及《帕金森病的药物、手术及物理治疗》这三篇综述。该专题的第一篇综述，由布里斯托尔医学院人口健康学中心Yoav Ben-Shlomo团队执笔，主要对帕金森病的诊断、流行病学，疾病影响因素，疾病预防等方面存在的问题展开深入讨论。论文首页截图帕金森病的诊断国际帕金森和运动障碍协会（IPMDS）特别工作组将帕金森病定义为，一种伴有多巴胺能神经元进行性退变和以突触核蛋白蓄积为核心的病理表现为变化的临床运动综合征。不过遗憾的是，帕金森病的病理改变通常需要通过尸检才能验证，所以目前帕金森病的诊断主要还是依赖于典型的运动特征。近年来的一些研究发现，基于脑脊液的α-突触核蛋白的种子扩增试验能够以较高的准确性区分帕金森病人和健康人群，这一生物标志物的发现或许可以改变帕金森病未来的诊断格局，但其是否可以用于帕金森病和非典型帕金森综合征的鉴别诊断，还有待进一步研究。除了根据α-突触核蛋白这一病理变化外，IPMDS还指出，一些特定的会造成帕金森病的基因突变也可以作为帕金森病的辅助诊断。这些基因包括4种导致晚发帕金森病的常染色体显性遗传基因，LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA，以及3种导致早发帕金森病的常染色体隐性遗传基因PARKIN、DJ1和PINK1。不过基因检测的目的还是为了明确预后和家庭成员是否有帕金森病的遗传倾向。在诊断标准方面，英国脑库标准和运动障碍学会（MDS）临床诊断标准应用最为广泛，这两种标准的灵敏度略有不同。根据神经病理学评估验证得出的英国脑库标准的诊断准确率在80%以上，而结合了临床专家意见的MDS标准的准确率高达92.6%。最后，本文作者也提出了目前在帕金森病流行病学研究中存在漏诊误诊现象，这些需引起临床医生重视，并通过多途径提高帕金森病诊断的准确率。帕金森病的流行病学特征时间随着人口老龄化的日益加剧，帕金森病患病率预计将大幅增加。既往数据显示，在1990年至2016年间，全球帕金森病的患病率增加了74%。伴随这一增长，帕金森病的社会和经济负担将进一步升级。地理、种族和民族差异 帕金森病的患病率在不同地理区域、种族和民族之间存在明显差异。例如，欧洲和北美的患病率较高，而非洲的患病率就比较低。此外，移民研究数据显示，在美国居住的非洲裔人群中，帕金森病的患病率要比住在撒哈拉以南的非洲本地人低。这些差异可能受到遗传、环境、基因-环境相互作用等多方面因素的影响。年龄年龄是帕金森病的一个重要风险因素。在对北美人口进行的汇总分析中，帕金森病的患病率会从45-54岁男性和女性的不到1%上升到85岁以上男性的4%和女性的2%。性别男性帕金森病的患病率约为女性的1.4倍。这一性别差异可能与男性更容易接触环境中的不利因素以及女性雌激素对神经系统的保护作用有关。社会经济地位社会经济地位较低的个体通常在一般疾病中有更高的风险，但与帕金森病的关系尚不明确。一些研究结果表明，社会经济地位与患病率之间存在一定的关联，这可能是因为社会经济地位较低的人更容易接触到有毒的环境因素。帕金森病的流行病学特征疾病决定因素我们知道，帕金森病受环境和遗传因素共同作用。现有数据显示，虽然有5%-10%的帕金森病例可归因于可检测到的基因突变，但是这些突变在大多数帕金森病患者中并不存在。也就是说，相较于遗传因素，大多数帕金森病更容易受到环境和行为因素影响。生活方式事实上，许多生活方式与帕金森病风险降低有关，其中有一些比较颠覆我们认知，比如吸烟。一项剂量反应分析显示，烟草的使用时间越长，频率越高，帕金森病的风险越低。此外，经常喝咖啡、从事体力活动，以及食用水果蔬菜等健康食物均与帕金森病的风险降低有关。环境因素环境中，有毒化学物品暴露，尤其是经常接触农药和杀虫剂，与帕金森病风险增加有关。目前与帕金森病风险增加有关的农药包括百草枯、鱼藤酮、2,4-D、几种二硫代氨基甲酸盐和有机氯化物。此外，一些研究显示，环境污染，以及暴露于铁和铅等其他金属环境也会增加患帕金森病的风险。帕金森病的预防帕金森病的预防大致可分为3级，即初级，次级和三级。初级预防是基于总人群的，主要是通过改善可能造成帕金森病的一些环境影响因素，比如禁止使用杀虫剂等等。次级预防策略针对的是帕金森病前驱期患者或出现病前症状（如嗅觉障碍、快速动眼睡眠行为障碍和便秘）的人，目的是在确诊前尽可能地减缓疾病进展。三级预防策略主要是针对已经确诊的帕金森病患者，主要通过治疗来降低患者并发症和死亡风险。帕金森病预防措施在所有的预防措施中，次级预防最为重要，因为目前治疗帕金森的药物研发和阿尔茨海默病一样困难。在所有的干预措施中，体育锻炼是性价比最高的。更重要的是，体育锻炼具有普适性，若扩大到全人口层面，体育锻炼可以预防现有帕金森病例的14.5%。综上，这篇综述详细讲述了帕金森病的诊断、流行病学，疾病影响因素，疾病预防等方面存在的问题以及未来研究的需要。本文作者期待《柳叶刀》帕金森病专题能引发学术界的广泛讨论，并在全球层面上加强对帕金森病的理解和预防。参考文献：[1]Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):283-292.本文作者丨张金旭