RNA疗法明星公司ProQR遗传眼病临床试验失败，股价暴跌75%

2022-02-15

基因疗法信使RNAsiRNA合作寡核苷酸

日前，RNA疗法明星公司 ProQR Therapeutics 治疗Leber先天性黑蒙症10型（LCA10）的sepofarsen疗法的2/期临床试验宣告失败，公司股价暴跌超过75%，总市值已不足一亿美元。

在这项2/3期临床试验中，ProQR 招募了36名8岁及以上的患有Leber先天性黑蒙症10型（LCA10）的儿童，这些患者被分为3组，其中两组接受不同剂量的sepofarsen疗法，另一组作为对照组，在治疗一年后进行视力评估。然而该RNA疗法未能改善患者的视力，该RNA疗法在临床试验的主要和次要目标都失败了。

sepofarsen是 ProQR 公司最领先的药物，因此这次失败对 ProQR 来说是一个重大挫折，公司创始人兼首席执行官 Daniel de Boer 在投资者电话会上表示，这一结果“出乎意料且令人失望”，但目前还不考虑放弃该疗法，还需要更多分析来了解为何两次临床试验差异如此大。2020年发布的1期临床试验结果良好，一些治疗后的患者视力明显改善，达到了“改变生活”的程度。

1、先天性黑蒙症

Leber先天性黑蒙症（LCA）是一组由至少18个不同基因突变引起的遗传性视网膜退行性疾病。它是遗传性儿童失明的最常见原因，全世界每100000名婴儿中约有3人发病。LCA的症状在婴儿早期就开始出现，导致严重的视力低下乃至完全失明。

该疾病最常见的形式是Leber先天性黑蒙10型（LCA10），占所有LCA患者的20%-30%。LCA10是由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起，属于常染色体隐性遗传病。

2、ProQR Therapeutics

ProQR Therapeutics 是一家位于荷兰的RNA疗法公司，成立于2012年5月，致力于开发反义寡核苷酸或RNA疗法来治疗罕见遗传疾病。

ProQR 的科学家开发的Axiomer® RNA编辑技术，使用编辑寡核苷酸（EON，一种经过化学修饰的短单链RNA分子）对RNA上的特定单核苷酸进行编辑，从而治疗遗传疾病。具体来说，编辑寡核苷酸（EON）被设计为可在特定位点结合mRNA并招募ADAR酶（作用于RNA的内源性腺苷脱氨酶），从而诱导mRNA上特定位点的A转换为I（A to I）,mRNA翻译蛋白时，I等价于G，因此，这种编辑方式相当于将A转换为G（A to G）。据统计，有超过20000种致病基因突变可以通过 A-to-I 编辑实现修复，而且这些疾病中绝大多数目前无药可医。

2021年9月8日，ProQR Therapeutics 与礼来达成了一项高达13亿美元的合作，包括2000万美元预付款，3000万美元普通股票投资，以及高达12.5亿美元的后续研发、里程碑付款和产品销售特许权使用费。在这项合作中，双方将使用 ProQR 的Axiomer® RNA编辑技术平台，合作开发5个靶点药物，包括肝脏和神经系统遗传疾病。

除了 ProQR Therapeutics 外，还有一些公司在开发基于ADAR酶的RNA编辑疗法，例如，Shape Therapeutics 和博雅辑因，Shape 于2021年7月完成1.12亿美元B轮融资，并在8月与罗氏（Roche）达成了高达30亿美元的合作。博雅辑因则完成了超过8亿元人民币的B轮和B+轮融资。

2022年2月10日，博雅辑因和 Shape Therapeutics 同一天在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，各自发现通过环状RNA提高ADAR酶的RNA编辑效率的方法。博雅辑因创始人，北京大学魏文胜团队Shape创始人，加州大学圣地亚哥分校Prashant Mali团队

3、其他先天性黑蒙症疗法

2017年12月10日，FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法，通过腺相关病毒（AAV）载体，将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞，从而治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2），该疗法是FDA批准的首个基因疗法，售价高达85万美元/年。

然而，这一方法却对Leber先天性黑蒙10型（LCA10）无能为力，因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb，远超腺相关病毒（AAV）载体的装载能力极限（4.7kb），因此无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。

早在2019年7月，张锋等人创立的基因编辑公司 Editas Medicine 就率先开展了CRISPR-Cas9基因编辑治疗Leber先天性黑蒙10型（LCA10）的1/2期临床试验。招募了18名患者，以验证CRISPR基因编辑疗法的安全性，耐受性和疗效，这也是首个体内给药的CRSIPR基因编辑临床试验。

Editas Medicine 采用了AAV5递送的双CRISPR-Cas9系统，直接删除CEP290突变位点附近基因片段，从而让其恢复正常表达。

2021年9月29日，Editas Medicine 在第19届视网膜变性国际研讨会（RD2021）上发布了这项I/II期临床试验的初步结果。

初步数据显示，具体来说，接受中剂量治疗（1.1×10E12vg/ml）的4名患者中，1名患者的视觉功能在三项测试中都获得改善，功能改善持续至少6个月，1名患者在接受治疗3个月后，在光敏感性检测中显示出临床活性信号，但其它两种检测尚未发现改善，1名患者未发现视觉功能改善，还有1名患者治疗后随访时间太短，无法判断效果。而接受低剂量治疗（6×10E11vg/ml）的2名患者未观察到视觉功能改善。

Editas表示，未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性，中剂量组显示的治疗效果为临床获益提供了初步支持，将继续进行成人高剂量组（3×10E12vg/ml）的治疗，并将开展儿童中剂量组（1.1×10E12vg/ml）的治疗。

总体来说，这些初步结果表明该体内CRISPR基因编辑疗法耐受性良好，中剂量治疗组显示出一定的治疗效果，但低剂量治疗组效果不佳。这些数据公布后，Editas Medicine 股价大跌19%。

眼睛是心灵的窗户，但遗憾的是，并不是每个人都能拥有一双明亮的瞳眸，在盲人患者的视野中，世界并不是五彩缤纷的，黑色或虚无是他们眼前的全部。

研究显示，人的大脑主要通过视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉5种感官接受外部信息，其中至少有80%以上的外界信息是通过视觉获取。因此，失去视觉对人来说是一件十分糟糕和可怕的事情，它不仅给失明者带来诸多生活上的不便，还会沉重打击失明者的精神信念。

长期以来，治疗失明极其困难，临床上一直缺乏治疗失明的有效方法。许多先天性失明和进行性失明与基因相关，近年来随着基因治疗技术的成熟，越来越多的研究尝试通过基因疗法来治疗失明。

希望基因疗法能够取得更多成功，让先天性失明患者重现光明。

参考资料：https://www.proqr.com/pipelinehttps://www.nature.com/articles/s41587-021-01180-3https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41587-021-01171-4End

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