前沿 | 治疗阿尔茨海默病新策略！《科学》子刊：恢复免疫力，有效清除毒性蛋白

2024-04-07

免疫疗法

▎药明康德内容团队编辑作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病会严重损伤记忆、思考能力，最终可能导致死亡。阿尔茨海默病的一个典型症状是β淀粉样蛋白斑块，β淀粉样蛋白在大脑中堆积，导致的神经缠结与大脑萎缩以及认知能力下降密切相关。2023年，FDA完全批准的近20年来首款阿尔茨海默病新药lecanemab，正是通过抗体与β淀粉样蛋白特异性结合而起到治疗效果，成功改变阿尔茨海默病进程。现在，来自圣路易斯华盛顿大学的研究团队在一篇《科学-转化医学》论文中，展示了一种清除毒性蛋白斑块的新策略：通过抗体恢复神经系统免疫细胞的蛋白清理能力，直接动员自身的小胶质细胞来减少淀粉样蛋白沉积。在小鼠实验中，这款全新的免疫疗法能够成功减少毒性斑块，并减轻阿尔茨海默病样小鼠的行为异常，因此成为一款极具前景的潜在疗法。小胶质细胞是中枢神经系统中最重要的一类免疫细胞，正常情况下，它们会围绕着淀粉样蛋白斑块形成一道屏障，控制有害蛋白的扩散，并且还可以吞噬、破坏这些蛋白斑块。但在阿尔茨海默病中，小胶质细胞清理斑块的能力明显减弱了，而这一差异可能与ApoE蛋白有关。作为淀粉样蛋白斑块的组成部分，ApoE蛋白能够与斑块周围小胶质细胞上的白细胞免疫球蛋白样受体LILRB4结合，抑制小胶质细胞的活性。研究团队在检查阿尔茨海默病患者的脑组织切片时发现，患者的小胶质细胞表面有大量LILRB4受体；使用表达人类LILRB4受体的转基因小鼠模型，研究团队进一步证实了这一发现，并且证实LILRB4抑制了小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力。▲在阿尔茨海默病大脑中，β淀粉样蛋白斑块周围的ApoE蛋白（白色）与LILRB4受体（红色）结合（图片来源：参考资料[1]）上述发现也为治疗指出了潜在的路线。研究团队设计了针对人类LILRB4的单抗，并且对大脑中有β淀粉样蛋白斑块的小鼠模型进行了治疗，发现该抗体阻止了ApoE与LILRB4的结合，增强了小胶质细胞的活性。这些被激活的小胶质细胞，也有效减少了小鼠大脑中的斑块。▲与对照组相比，抗体治疗有效减少了阿尔茨海默病小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色）（图片来源：参考资料[1]）全新抗体的使用也在行为测试中造成行为变化，减轻了小鼠的冒险行为。阿尔茨海默病患者往往会缺乏对过去经历的记忆，因此可能会做出冒险行为，例如更容易受骗。而用于清除蛋白斑块的抗体治疗，则显示出了改变行为的潜力。值得注意的是，直接靶向淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。在阿尔茨海默病患者中，β淀粉样蛋白堆积在大脑动脉壁以及脑组织的其他部位。如果清除的是脑血管中的斑块，则可能会引起肿胀和出血，这种副作用被称为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。这项研究中使用的小鼠在血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员尚无法评估这种副作用是否存在。目前，他们正在一种脑动脉上长有斑块的小鼠模型中检验这种风险。图片来源：123RF“Lecanemab作为首个能够改变疾病进程的治疗性抗体，证实了β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，”论文作者David Holtzman教授说，“它为开发其他免疫疗法提供了新的机遇，这些疗法使用不同的方法来清除大脑中的有害蛋白。”研究团队指出，由于有毒的蛋白斑块不仅与阿尔茨海默病有关，还是帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病等多种神经退行性疾病的特征，因此这种免疫疗法可能会对更广泛的神经退行性疾病治疗产生深远影响。目前，研究团队也在探索其他潜在的免疫疗法，以清除可能促进其他疾病的有害蛋白。参考资料：[1] Jinchao Hou et al, Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9052[2] Immunotherapy for Alzheimer’s disease shows promise in mouse study. Retrieved Apr. 4, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1039990本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~