修美乐与Dupixent，自免领域中的不同策略

2023-02-10

免疫疗法临床结果上市批准

自免药物在药物开发领域方面一直拥有重要的地位，随着全球人口老龄化和生活方式改变，免疫性疾病的发病率正在上升。这一增长势头也造就了修美乐的数年的强势期。自从2003年修美乐在美国首次获得批准上市，便在十年里一直占据全球药品销售额榜首的位置。在修美乐开始衰退之时，自免领域的另外一款药物Dupixent展现出了高速增长的势头。不过这两款药的作用机制非常不同：Dupixent以抑制IL-4/IL-13信号通路；而修美乐抑制TNF-α的信号通路，这两款药分别在Th1和Th2上展现了各自的策略。TNF-α与IL4/IL13在免疫系统中，Th1和Th2是指T细胞的两种分化方向，在自身免疫疾病中起到重要作用。Th1（T helper 1）是一种免疫系统中的细胞，其主要作用是对抗细菌和病毒感染。它们产生许多免疫系统激活的因子，如白介素-2（IL-2）和白介素-12（IL-12），促进其他免疫细胞的活化。Th2（T helper 2）是另一种免疫系统中的细胞，主要作用是对抗寄生虫和和螨虫的免疫应答。它们产生许多免疫系统抑制的因子，如白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13），促进免疫应答的抑制。在自身免疫疾病中，通常存在Th1和Th2的不平衡，导致免疫系统对自身组织产生攻击，从而诱发疾病的发生。因此，调节Th1和Th2平衡在治疗自身免疫性疾病中非常重要。Th1与Th2的平衡很多自免疾病中存在细胞因子不平衡的情况：比如类风湿关节炎、莱姆病、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病和慢性甲状腺炎中，Th1及其细胞因子占优势，这些疾病可被归为Th1状态；但是在过敏性疾病、哮喘、硬皮病、系统性红斑狼疮以及HIV感染中，Th2及其细胞因子占优势，处于Th2状态。尤其在自身免疫疾病中，Th2细胞活跃过多，导致过度炎症。总的来说：Th1型细胞因子主要为炎症性细胞因子，而Th2型细胞因子则有抗炎效应。而针对Th1与Th2开发的自免药物便是两种不同的成药策略，它们所对应的适应症也不同。修美乐（TNF-α）与Dupixent（IL4/IL13）便分别是这两种不同策略的自免药物。TNF-αTNF-α是一种炎症介质，在Th1失衡的情况下它的水平升高。TNF-α在自免疾病中能促进细胞介导的炎症，诱导白细胞介素产生以及调节免疫系统的代谢。TNF-α与自免疾病相关的疾病包括类风湿性关节炎、肌肉红斑狼疮、溃疡性结肠炎、脊柱间盘疾病以及银屑病等等。阻断TNF-α的作用可以缓解炎症，进而缓解Th1失衡导致的疾病。因此，TNF-α是许多治疗自身免疫性疾病的药物（如修美乐）的靶点。IL-4白细胞介素-4 （IL-4）是一种免疫细胞介素，主要通过调节免疫细胞活性和功能来参与免疫应答。在自身免疫疾病中，IL-4可能在细胞因子的失衡的情况下引发或加重疾病。尤其是可以促进Th2细胞的生长和活性，进而导致Th2细胞产生过多的细胞因子，会产生如哮喘、过敏性紫癜和特应性皮炎等疾病。因此，阻断IL-4的作用可以作为自身免疫疾病的治疗策略。参与特应性皮炎的免疫细胞来源：闲谈ImmunologyIL-13白细胞介素13（IL-13）是由活化的Th2产生的细胞因子，在许多自身免疫性疾病的发展中起着至关重要的作用。IL-13参与免疫系统的调节，并引起各种免疫细胞的激活，如嗜酸性粒细胞，成纤维细胞和平滑肌细胞。在自身免疫性疾病中，IL-13的过度产生可导致抗体的产生和免疫细胞的激活，从而导致炎症和组织损伤。这可能导致哮喘、特应性皮炎和嗜酸性粒细胞性食管炎等疾病。因此，IL-13同样是治疗这些自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。增速迅猛的Dupixent2017年3月，由赛诺菲和再生元共同研制的Dupixent在美上市。Dupixent的适应症包括特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSWNP) 、结节性痒疹、嗜酸性食管炎临床需求的持续释放。根据近日赛诺菲的财报来看，赛诺菲的Dupixent2022年其销售收入为86亿美元，同比增长43.8%，成为全年收入增长的主要驱动力。赛诺菲预计2023年Dupixent的销售额将突破百亿大关，成为超级重磅炸弹药物。2022的Dupixent销售额增长目前，它治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的监管申请正在接受美国FDA的审评。用于治疗2型慢阻肺（COPD）的两项3期临床试验正在进行中。Dupixent具有治疗多种2型炎症的潜力小结随着对自免疾病的认识不断加深，越来越多的药物正在研发和上市，并取得了显著的临床效果。曾经的修美乐乃至后起的Dupixent覆盖了众多的自免领域适应症，均拿下了耀眼夺目的成绩单。随着各大药企的不断研发，乃至国内药企在IL-4和IL-13管线上的不断布局跟进，未来在免疫治疗领域药物前景将不断向前，造就多个重磅药物。参考资料：1.https://3g.163.com/dy/article/HL8VH5UG055308M5.html2.https://mp.weixin.qq.com/s/pd19RlKvEIZ0Y5w78ak_Lw3.https://www.sanofi.com