这是2024年《细胞》发表的第一份来自中国的重磅研究。

2024-01-05

免疫疗法临床结果

*仅供医学专业人士阅读参考癌症研究全面进入基因组学、蛋白组学乃至代谢组学等多组学分析的时代，让一些癌症的分型也更为精细，某些治疗难度较大的癌症已经能被“切香肠”，即医生可以通过分型识别出一部分能从现有治疗中获益的患者，比如三阴性乳腺癌就有著名的“复旦分型”。今天，我国学者发表在《细胞》的最新研究，又有望指引小细胞肺癌（SCLC）的精准分型和施治！这可是2024年《细胞》的首期正刊，就能看到这么一份中国重磅研究的“开门红”，好兆头啊~同济大学附属上海市肺科医院张鹏团队、中科院上海药物研究所周虎团队与中科院分子细胞科学卓越创新中心季红斌、高大明团队合作，发表了首个SCLC的蛋白基因组学图谱，并利用多组学数据提出将SCLC分为4种亚型，还找到了相应的潜在个体化精准治疗策略[1]。论文核心内容总结众所周知，SCLC和非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗比起来，发展速度简直是一个天上一个地下，因为既往在基因突变和转录组层面对SCLC展开的研究，几乎没能揭示什么理想的治疗靶点[2]；近几年提出的一些SCLC新型分型，例如2021年MD安德森癌症中心团队基于转录因子水平的分型，顶多也只能初筛一些有望从免疫治疗中获益更多的患者[3]。而从蛋白组学层面进行分析，则能比DNA层面的分析更进一步，直接评估关键蛋白对SCLC生物学行为和病理生理特征的影响，再加上现在流行的转录组、磷酸化组学等全新分析手段，或许就能揭开SCLC的“老底”了。在本次研究中，同济大学与中科院团队就用含蛋白组学、基因组学在内的多组学分析方法，全面评估了112例我国SCLC患者的手术切除肿瘤样本。开展SCLC蛋白组学研究的多方面价值多组学分析研究提供的数据和结论是非常丰富的，奇点糕这次就用“划重点”的方式，带各位逐个来看研究亮点好啦，首先在基因变异影响层面，研究首次揭示抑癌基因FAT1的功能缺失性突变，会以顺式效应使SCLC在蛋白组学层面呈现“上皮-间质转化（EMT）表型”，而SCLC中常见的RB1基因拷贝数丢失，则会通过反式效应加速癌症发生发展。SCLC中常见基因变异对蛋白组学特征的影响其次，研究者们将患者生存数据与蛋白组学数据结合分析，找出了16个与患者生存显著相关的蛋白质，其中HMGB3蛋白被重点关注，实验证实它可以在转录层面，调控一系列与细胞连接功能有关的基因表达，赋予了SCLC细胞很强的迁移和侵袭能力，因此HMGB3表达上调可视为SCLC患者不良预后的标志物。蛋白组学层面预后标志物的识别过程接下来是对SCLC免疫浸润情况的全面分析，此次研究将SCLC分为免疫“冷肿瘤”、“热肿瘤”及“邻近正常组织”（NAT）三种富集亚型，大多数纳入肿瘤也确实是免疫“冷肿瘤”，符合既往分析发现，蛋白组学分析提示这与DNA损伤修复（DDR）过度活跃有关；而免疫“热肿瘤”中则多见ZFHX3基因突变，未来或能用它来指导SCLC免疫治疗。最后，研究者们整合了mRNA、蛋白组学、磷酸化组学等多组学数据，将纳入的SCLC（n=107）分为四个生物学行为特征不同的亚型，即nmf1-4型：nmf1型以高速增殖为特征，主要富集细胞周期、DNA损伤、表观遗传调控相关通路蛋白，nmf2型的肿瘤突变负荷（TMB）最高，nmf3型与细胞外基质关系匪浅，nmf4型则高表达MYC基因靶点、富集RNA代谢通路；免疫浸润分析的“热肿瘤”，基本集中在nmf3、nmf4型。不同SCLC亚型的多组学特征汇总上述分型与2021年提出的SCLC转录组学分型有一定差异，因此本次研究中研究者们提出的潜在个体化治疗策略也有所调整：对癌细胞高速增殖的nmf1型，治疗可能仍应以现有的依托泊苷+铂类标准化疗为主；nmf2型肿瘤的DLL3蛋白水平最高，或应针对DLL3进行靶向治疗；nmf3型则适合使用受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，如安罗替尼就在实验中展现了出色的抑癌效果；最后，nmf4型可能是AURORA激酶抑制剂的理想治疗目标。不同SCLC亚型的潜在个体化治疗策略虽说本次研究分析的是可手术SCLC患者肿瘤样本，各方面状况可能与更常见的广泛期SCLC存在一定差异，但瑕不掩瑜，多组学分析和亚型区分，仍然为SCLC的精准治疗提供了极有价值的资料，希望后续研究能够更进一步，找到SCLC更多的弱点来击破它们吧。参考文献：[1]Liu Q, Zhang J, Guo C, et al. Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies [J]. Cell, 2024, 187(1): 184-203.e28.[2]Schroeder B A, Thomas A. SCLC Subtypes and Biomarkers of the Transformative Immunotherapy Responses[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(9): 1114-1117.[3]Gay C M, Stewart C A, Park E M, et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities[J]. Cancer Cell, 2021, 39(3): 346-360. e7.本文作者丨谭硕