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硝酮嗪
能否解冻 ALS|第一现场
2023-11-28
·
研发客
临床2期
// 尽管
硝酮嗪
未达到治疗第180天时ALSFRS-R评分相对基线差值组间差异的主要终点,但在核心次要终点指标中,
硝酮嗪
治疗与安慰剂(标准治疗+安慰剂)相比,显著延缓
ALS
患者握力下降(P=0.037)。近日,
硝酮嗪
治疗
渐冻症
的2期临床研究数据公布,在入组的155例患者中,在临床一线药物
利鲁唑
作为允许使用的合并治疗基础上,
硝酮嗪
治疗组与安慰剂组(已有标准治疗+安慰剂)相比,尽管
硝酮嗪
未达到治疗第180天时ALSFRS-R评分相对基线差值组间差异的主要终点,但在核心次要终点指标中,
硝酮嗪
治疗与安慰剂(标准治疗+安慰剂)相比,显著延缓ALS患者握力下降(P=0.037)。在年龄较轻、疾病进展较慢(筛选期3个月内ALSFRS-R评分下降1-2分且年龄小于65岁)的患者亚组中,
硝酮嗪
疗效更加显著,握力功能改善50%(P=0.011)、延髓功能改善65%(P=0.040)、呼吸功能改善86%(P=0.021);其中,手部握力是提示
ALS
疾病进展和患者生活质量的关键标志之一,而延髓和呼吸功能的改善与
ALS
患者的生存密切相关。早在2020年底,
喜鹊医药
启动
硝酮嗪
治疗
ALS
临床2期试验,
北京大学第三医院
神经内科主任、北京大学医学部神经病学系主任樊东升教授担任牵头研究者(PI)。樊东升教授说,过去30多年,全球只有4个
渐冻症
药物被批准,而且都是西方国家的药厂研发出来,此次由中国本土医药公司自主研发,让他们倍感自豪。“而且,
硝酮嗪
包含了中医中药的成分与色彩,同时采取随机、双盲、安慰剂对照平行的试验设计,完全采用了现代化的制药要求研制,这或许是未来中医药/植物药发展的新模式。不管怎样,对于濒临绝望的患者而言,这是一线新的希望。”樊东升教授说。中西结合直达ALS发病机制与靶点
喜鹊医药
是一家专注于CNS领域创新药物研究开发的公司。其在研管线中
硝酮嗪
的第一个适应症是
缺血性脑卒中
,该药的主要作用机理为清除自由基,类似
田边三菱制药
的
依达拉奉
。随着
依达拉奉
新适应症
渐冻症
先后于2015年和2017年被日本药监局PMDA和美国FDA批准,
喜鹊
的创始人王玉强教授将目光转向了
渐冻症
。而这个神奇的药片,依然是
硝酮嗪
。
渐冻症
是一种罕见且严重的
神经退行性疾病
,会影响上下运动神经元,导致
弥漫性肌肉麻痹
。治疗
ALS
药物和其它CNS药物一样,首先要解决穿越血脑屏障的问题。
美金刚
药物发现的主要参与者王玉强教授了解到《本草纲目》中记载着治疗脑部疾病的川芎经典方子,素谓川芎是“上行头目,下行血海“的血中气药,临床常被用于瘀血阻滞或血瘀气滞所致的各种痛症。正是这句话激发了王玉强:古人早已知晓川芎可以穿越血脑屏障进入大脑,治疗与中枢神经系统相关的疾病,我们何不用川芎为载体,让川芎携带自由基清除剂硝酮穿越大脑,直达
渐冻症
真正的发病机制和靶点呢?
喜鹊医药
创始人王玉强教授(左)与樊东升教授 摄影|舒婷有机化学合成背景出身的王玉强教授立刻将这个概念付诸实施,将川芎的有效活性成分
川芎嗪
与硝酮基团偶合,化学合成获得全新的分子。经过多轮的化学合成、构效关系研究、成药性评价,最终遴选出候选化合物
硝酮嗪
。
硝酮嗪
不但具有更高和多重的药理活性,安全性也进一步提高。但是,如果要用于治疗
渐冻症
,当时中国没有
渐冻症
的动物模型,于是
喜鹊医药
团队从美国购买了4只
渐冻症
模型小鼠。王玉强透露,仅仅是运送老鼠就花了6个月的时间。到了中国以后,他们动物试验团队繁育了多批次
渐冻症
的小鼠模型,最终,证明
硝酮嗪
在
ALS
动物模型上比现有治疗
ALS
的
依达拉奉
和
利鲁唑
具有更佳的疗效。
硝酮嗪
改善小鼠运动神经功能,防止肌肉损失/退化,并在多种动物模型中增加肌肉力量。2020年7月,国家药监局药审中心批准
硝酮嗪
开展治疗
ALS
临床试验,并获得美国1期临床试验默示许可。来自患者的需求与呼吁2019年9月30日,41岁的前
京东集团
副总裁蔡磊确诊
渐冻症
,那时他的事业正值顶峰,家庭才刚刚建立一年,儿子也才刚刚出生。起初他很崩溃无助,“十二万分之一的概率,为什么偏偏就选中了我。”他问自己,“蔡磊,这个病很残酷,所有病人都无比绝望,你还有点儿能力,愿不愿意为这个病的救治做点什么?”他的回答在他的心中:“愿意,我愿意同这不治之症奋不顾身地战斗一次,直到油尽灯枯,直到生命终结。”经朋友介绍,蔡磊和王玉强见面,两个有着相同志向的人一拍即合,在药理药效探讨、组织2期临床试验和受试者入组等方面,蔡磊与王玉强紧密沟通和协作。尽管他自己不适用于此方案而遗憾未能入组, “还有更多比我更需要这一新药的患者在等待。”蔡磊说。作为世界五大绝症之一,
渐冻症
发病原因迄今不明,早期发病者症状轻微,如无力、
疲劳
,易与其他疾病混淆,渐而演变为
全身肌肉萎缩
、
瘫痪
、内脏退化,最后产生
呼吸衰竭
而死亡。在我国,
渐冻症
的发病率呈现年轻化的趋势,每年有2万多新增病例,而患病总人数达5万人。蔡磊(左)与研发客主编毛冬蕾 摄影|舒婷蔡磊在接受研发客采访时说,作为难以治愈的罕见病,一旦确诊,患者和家人将承受难以言喻的磨难。即使是美国FDA批准的药物,也依然面临疗效有限、价格昂贵的情况,不仅动辄花费百万,且只能稍微稍缓病情并延长患者的福祉,无法带来完全康复,患者们依然面临着生命消逝的残酷现实。尽管他个人的疾病迅速恶化,但他深知还有更多比他更迫切需要药物的患者。“如果我们只是等着不就没有希望了吗?”蔡磊说,“人们经常觉得随着科技的进步,新药貌似自然而然就会被研发出来,但其实这背后绝离不开人为的推动。研发人员必须与时间赛跑,审评机构也应紧锣密鼓推进进程,每一刻拖延都是患者们难以承受的重负。”在采访中,王玉强表示:“
渐冻症
作为被誉为攻克难度极高的疾病之一,在全球研发的企业梯队中,中国企业多年来身孤影单。而我们引以自豪的
硝酮嗪
研发项目,不仅代表着中国创新药崛起的力量,更凝聚了中医中药的智慧与理念。我们希望更多有使命感的企业一起加入罕见病药物研发,共同建立和完善中国罕见病药物研发的生态环境,
喜鹊医药
也期待着与大公司展开后续临床开发或销售的合作。”樊东升教授说,尽管临床试验初期逢上疫情蔓延,招募过程困难重重,“但我们与十一家医院的医生们齐心协力推进研究工作。能够亲眼见证属于中国独有的珍贵药物问世,这份喜悦溢彩心怀。我对所有参与该试验机构单位表示衷心的感谢!”在3期试验方案中,研究者们更细致地讨论了入组人群年龄段、临床关键终点与次要终点、量表设计等,并拟与
CDE
沟通交流。
硝酮嗪
治疗
ALS
临床2期研究者会 摄影|舒婷编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2006期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Central Dakota Eyecare LLP
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.
广州喜鹊医药有限公司
[+2]
适应症
肌萎缩侧索硬化
脑卒中
神经系统变性病
[+4]
靶点
-
药物
硝酮嗪
利鲁唑
依达拉奉
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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