穿越血脑屏障！Denali新药迈入临床2/3期试验

2022-09-02

创新药

Denali Therapeutics今日公布其在研酶替代疗法DNL310于II型黏多糖贮积症（MPS II，又名亨特综合征）的临床1/2期试验新的中期分析结果。数据显示此药品可持续降低许多关键MPS II生物标志物水平、改善患者临床症状，而此积极结果也将促使此项目进入临床2/3期试验。

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来源: 药明康德

MPS II是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，是由于编码人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）的基因出现突变引起，此病影响全球超过2000位患者。IDS酶活性的降低或丧失导致糖胺聚糖（GAG）在溶酶体的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性病变。患者自两岁起便会出现症状，包含内脏功能失调、关节硬化、听力损失、生长阻碍以及神经认知相关症状。目前的标准疗法为酶替代疗法，但由于这些酶不能穿过血脑屏障，因此大部分患者所出现的认知行为症状无法通过此疗法解决，而这也是此类患者所存在的极大医疗未竟需求之一。

DNL310是一款由IDS蛋白与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑。DNL310被设计为可以递送IDS蛋白至包含脑部的全身细胞与组织的溶酶体中，以对GAG进行分解。在2021年3月，美国FDA授予此药物用于治疗MPS II的快速通道资格。在2022年5月，欧洲药品管理局（EMA）授予DNL310优先药品资格。

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来源: 药明康德

▲Denali的转运载体平台（图片来源：Denali官网）

此次公布的新中期分析结果显示，DNL310在新的试验参与者中显示快速且持续的疗效，中枢神经系统的生物标志物接近正常水平。例如在试验24周时，所有患者脑脊液（CSF）内硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）的水平皆接近正常值，且此情形在所有患者身上持续至49周（与基线相较，硫酸乙酰肝素水平下降了89%）。值得注意的是，这些患者包含了两位体内含有高水平靶向IDS抗体的儿童患者。此外，患者的脂质生物标志物也出现下降。在试验24周时，患者的神经节苷脂（ganglioside）GM2与GM3的平均下降水平分别为63%与52%，而此数值维持至试验49周。而在为期一年的探索性、开放标签试验中，根据改良后用以评估总体MPS II症状的计分，包含对患者的沟通能力、人际关系技巧、日常生活能力、问题性行为与肢体能力等的评估，大部分试验参与者在49周时显示出自进入此临床1/2期试验后，在各个评估项目的改善或稳定维持状态。

安全性方面，DNL310自投药起85周皆与标准治疗类似。最常见的治疗伴发不良反应（TEAE）为输注相关反应，但此反应发生频率随着持续的投药而减少。

“在此临床1/2期试验中，包含那些体内含有高水平IDS抗体患者，所有的参与者都能达成正常的硫酸乙酰肝素水平，且医生与照护者也都指出大部分患者有临床症状的稳定与改善，”Denali的首席医学官Carole Ho博士说道，“这些最新的中期分析数据持续显示DNL310在维持MPS II关键生物标志物上独树一帜的效果，也展现了与标准治疗相似的安全性。我们正积极准备COMPASS临床2/3期试验病患的入组。在此试验中，我们目标是证明此药物对MPS II儿童患者及其家人能够带来有意义的影响。”

参考资料：[1] Denali Therapeutics Announces New Interim Data from Phase 1/2 Study of DNL310 (ETV:IDS) in MPS II (Hunter Syndrome) at SSIEM 2022. Retrieved August 31, 2022 from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8996&type=api

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