Nature突破：1+1＞2，全新蛋白降解剂来了……

2024-02-22

蛋白降解靶向嵌合体

靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的治疗疾病的药物模式，可通过重定向细胞中的蛋白质循环系统来破坏致病蛋白质。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶（molecular glues）是两类重要的靶向蛋白降解剂：PROTAC是一种双功能化合物，由两个独立的部分组成，可分别结合靶标和E3连接酶。PROTAC分子能将泛素连接酶招募到目标蛋白附近，给目标蛋白打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解；分子胶可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起，使得两个蛋白质在结合后降解、稳定或激活，进而改变其蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。2月21日，英国邓迪大学生命科学学院靶向蛋白降解研究中心与奥地利科学院CeMM分子医学研究中心合作在Nature发表最新成果，揭示了一类全新的靶向蛋白降解（TPD）分子——分子内二价胶（intramolecular bivalent glues，IBG），这类分子的降解模式结合了PROTAC和分子胶的特性，能够实现低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的TPD治疗模式。来源：Nature总体来说，研究人员通过正交遗传筛选、生物物理表征和结构重构，研究了BRD2和BRD4的双功能降解物（即IBGs）的作用机制，发现它们不像PROTAC那样在反式（trans）中连接靶标和连接酶，而是在顺式（cis）中同时连接靶标蛋白的两个相邻区域。所造成的结构改变使得靶标蛋白BRD4被E3连接酶DCAF11或DCAF16所识别，从而标记该蛋白质以供降解。通过对BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构解析，研究人员得以改良并设计出具低皮摩尔效力的降解剂。具体来说，目前indisulam、E7820等分子胶都含有芳基磺胺，它们可招募cullin RING E3泛素连接酶（CRL）底物受体DCAF15，来定向降解RNA结合蛋白RBM39。最近的一项专利描述了一种类似PROTAC的降解剂（称为IBG1，如图1所示)，它是由E7820和JQ1（一种BET溴结构域抑制剂）连接、优化而来的，既可以招募DCAF15，又能结合溴结构域（BRD），是一种双功能分子。理论上，IBG1可以通过招募DCAF15来降解BRD。但研究人员发现，IBG1可以在不依赖于DCAF15的情况下完成对BRD2和BRD4的降解。图1. IBG1可降解BRD2和BRD4且不依赖于DCAF15所以为了确定IBG1活性所需的因素，研究人员通过正交试验，发现了IBG1诱导的BRD2和BRD4降解是依赖于CRL4–DCAF16的。图2. IBG1诱导的BRD2和BRD4降解依赖于CRL4–DCAF16接下来，研究人员在体外表征了DCAF16、BRD4和IBG1之间可能的相互作用，结果显示，IBG1增强了DCAF16对BRD4的亲和力。图3. IBG1增强了BRD4 和 DCAF16 的串联溴结构域区域之间的内在相互作用为了深入了解IBG1诱导BRD4降解的分子机制，研究人员通过低温电镜，解析了BRD4Tandem、IBG1、DCAF16–DDB1(ΔBPB)–DDA1之间形成的三元配合物的结构。结果发现，IBG1能同时结合两个BRD4溴结构域，并将BRD4结合到DCAF16上。图4. IBG1双价结合两个BRD4溴结构域至此，研究人员做出假设，具有两个高亲和力溴域配体的双功能化合物，应该更有效地稳定降解能力强的溴域构象，从而有可能产生更有效的、基于DCAF16的降解剂。于是研究人员合成了一批化合物。通过合理改进第一代的IBG1，他们得到了第二代IBG3。IBG3在个位皮摩尔浓度下的降解活性，表明这种新型降解剂可以达到比迄今为止报道的任何PROTAC更高的效率。如图5所示，IBG4是最近报道的一种BRD4降解剂，由吡唑并嘧啶部分组成，通过短刚性接头连接到JQ1。IBG4与IBG1在结构上存在差异，但两种化合物都具有相同的分子内胶机制。此外，研究人员通过实验发现，IBG1是通过CRL4-DCAF16发挥作用的，而IBG4是通过CRL4-DCAF11发挥作用的。图5. IBG4是一种DCAF11依赖性的分子内二价胶降解剂总之，研究人员发现，结构不同的BET降解剂趋同于一种共同的新作用机制：两个结构域的分子内二聚化，以修饰蛋白质表面，并调节PPI。大约60-80%的人类蛋白质具有至少两个不同的结构域，因此有可能通过分子内二价胶接进行靶向降解。这一新发现引入了一种新的靶向蛋白质降解模式，该模式通过桥接顺式蛋白质结构域来增强与E3连接酶的表面互补性，从而实现高效的泛素化和降解。论文通讯作者Georg Winter博士表示：“这种方法为开发可用于对抗癌症等疾病的药物开辟了全新的可能性，有可能治疗许多以前无法治疗的疾病。”参考资料：Oliver Hsia et al. Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues. Nature（2024）医药魔方Pro新靶点新技术新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。