药物研发，有时候需要一点“离经叛道”

2024-06-29

细胞疗法临床结果

首个基于IL-2的药物（aldesleukin：重组IL-2）于1992年被FDA批准，用于治疗转移性肾癌；1998年，该药又被批准用于治疗转移性黑色素瘤。虽然高剂量IL-2展现出一定的临床疗效，但其剂量限制性毒性(包括⾎管渗漏综合症)限制了其广泛应用。近30年来，研究者一直在致力于改造开发下一代IL-2药物，但是鲜有成效。随着对IL-2作用机制的认识，目前多数研究主要集中于IL-2Rβγ偏向性药物的开发，也就是我们熟知的IL-2v 。但是信达开创性的开发了偏向IL-2Rα的药物IBI363，并且初步的临床数据显示了该药物具有良好的疗效。为什么具有开创性？首先我们了解一下IL-2的作用机制：IL-2是主要由CD4阳性T细胞分泌的多功能细胞因子。它通过与IL-2受体（IL-2R）结合调节免疫反应。IL-2R分为两种类型，高亲和力IL-2R由三个亚基构成，α链（CD25），β链（CD122）和γ链（CD132）。高亲和力IL-2R主要表达在Treg细胞，新近激活的CD4阳性和CD8阳性效应T细胞，部分自然杀伤（NK）细胞和NKT细胞表面。中等亲和力的IL-2R由两个亚基组成（CD122和CD132），主要表达在CD8阳性记忆T细胞和大多数NK细胞表面。IL-2R信号传导不但影响效应T细胞、Treg细胞，NK细胞等细胞的增殖，而且塑造它们的功能活性。因此，为了防止IL-2对Treg细胞的激活降低药物的抗肿瘤效果，主流的研究主要是降低IL-2对IL-2Rα的结合，从而选择性的激活主要表达IL-2RβγCD8T细胞和NK细胞。 IBI363与IL-2v不同，其主要是通过工程化改造，将IL-2与IL-2Rβγ的亲和力降低，从而使得药物能够结合表达CD25的免疫细胞，包括PD-1+CD25+T细胞和Treg细胞。去年信达在nature cancer发表文章，其研究认为IL-2v虽然不会激活机体的Treg细胞，但是同时因为其与肿瘤微环境中大量CD25-免疫细胞的结合，导致无法激活更多CD25+的肿瘤特异性T细胞，从而降低了药物的疗效。另外，其研究也表明，IL-2α偏向性改造虽然可以激活Treg细胞，但是其对Teff的能力更强，从而使得肿瘤中Teff/Treg的比例升高。在外周， IL-2α偏向性改造更偏向于扩增外周Treg细胞，而IL-2v能够显著的扩增外周T细胞，因此IL-2α偏向性改造能够降低IL-2带来的毒性作用在其它方面，信达的研究其实和罗氏研究结果基本一致： 1）PD-1是IL-2发挥疗效不可或缺的黄金搭档；罗氏的研究表明PD-1与IL-2联合治疗改变CD8+T细胞的耗竭程序与PD-1单药治疗相比，PD-1+IL-2联合治疗大大改变了PD-1+TCF1+干细胞样CD8+T细胞的分化程序，并导致产生转录和表观遗传上不同的效应型CD8+T细胞，与急性病毒感染后看到的高功能效应型CD8+T细胞相似。而且，与联合疗法相比，PD-1融合IL-2具有更好的治疗效果，这是因为，PD-1和IL-2联合时，偏向性IL-2v无法有效的激活暴露于抗原的T细胞，其中主要的一个问题可能是因为体内多数PD-1阴性的T细胞表达CD122和CD132，并与IL-2v结合，从而导致IL-2v无法和目标细胞结合。但是PD1融合IL2v发挥效应主要是PD-1通过顺式作用促使IL-2v和同一细胞表面的IL-2Rβγ结合，从而激活PD-1+CD8+ T 细胞，并最终促进IFN-γ，TNF-α+ IFN-γ+，IFN-γ+IL-2+等细胞因子的释放 2）IL-2发挥作用需要结合IL-2Rα 在小鼠动物模型中，PD-1单独治疗虽然可以促进干细胞样CD8+T的增殖和分化，但是几乎不会促进CD25（α链）、CD122（β链）和CD132（γ链）。而作为对照，IL-2单独治疗或者和PD-1联合治疗都可以促进CD25（α链）、CD122和CD132的表达。而用CD25抗体阻断CD25的会如何呢，研究者利用阻断但是不会清除CD25的抗体和PD-1+IL-2联合使用，结果表明，CD25阻断会解除PD-1+IL-2的协同疗效，并且在药效上同PD-1单药治疗相当。不同的是，信达的研究认为，PD-1/IL-2v疗法虽然可以靶向PD-1+的CD8T细胞，但是这些细胞多数是无法发挥作用的旁观者T细胞，因此无法有效发挥抗肿瘤效果，而且这些细胞分泌的相关细胞因子也会带来副作用。相反，偏向IL-2Rα的IBI363可以结合PD-1+CD25+CD8+细胞，而这类细胞才是真正发挥疗效的免疫细胞。临床结果 IBI363的Ia/Ib期临床研究，旨在评估IBI363治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和初步有效性。截至2024年4月16日，共347例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量（0.2 μg/kg QW~3mg/kg Q3W）的IBI363单药治疗。其中包括100例非小细胞肺癌、89例黑色素瘤、102例结直肠癌及56例其他肿瘤的受试者。其中81.8%的受试者既往接受过2线或以上的系统性治疗。在除结直肠癌以外的245例受试者中，84.1%的受试者入组前接受过免疫治疗。有效性方面，在≥0.1mg/kg剂量范围内，共300例受试者接受了至少一次基线后肿瘤评估，其中有3例完全缓解（CR）和49例部分缓解（PR）。截止日期前，38例受试者仍未发生疾病进展（PD），DoR尚未成熟。在既往接受过免疫治疗的204例受试者中，ORR达到17.6%。在3mg/kg剂量组，共15例受试者接受了至少一次基线后肿瘤评估，其中ORR达到46.7%, DCR 80.0%。在驱动基因野生型非小细胞肺癌中，70例受试者接受了≥0.3mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，其中77%既往接受过2线或以上系统性治疗，仅1例患者未接受过免疫治疗。总体ORR为27.1%，DCR为72.9%。在37例接受≥0.3mg/kg IBI363的肺鳞癌受试者中（其中36例既往接受过PD-(L)1治疗,1例既往接受过TCE治疗），13例患者获得PR，ORR达到35.1%，DCR为75.7%。截止日期时，肺鳞癌的中位随访时间为5.7个月，中位PFS为5.5个月（95% CI, 3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍处于缓解状态。共9例肺癌患者（其中8例既往接受过PD-(L)1治疗，1例既往接受过TCE治疗）接受了3mg/kg IBI363给药且至少有一次基线后肿瘤评估，含6例肺鳞癌和3例驱动基因野生型肺腺癌，其中6例肺鳞癌及1例肺腺癌获得PR，ORR分别为100%和33.3%，DCR均为100%。 37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者中，接受了1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。 8例既往未经过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤受试者中，6例受试者达到客观缓解，其中1例受试者最佳疗效为CR，5例受试者最佳疗效为PR，总体ORR达到75.0%，DCR为100%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛、贫血和甲状腺功能异常。三级或以上TRAE的总体发生率为23.9%，三级或以上免疫相关不良事件(irAE)的总体发生率为10.4%。3mg/kg Q3W剂量组的38例受试者中，13.2%的患者发生了三级或以上TRAE，安全谱与总体人群类似，未发现新的安全性风险。总结科学有时候也是挺神奇的，有些研究发现能够打破以往的认知，对于IL-2相关药物的开发，以往的研究认为，特异性靶向IL-2Rβγ 类免疫细胞可以避免Treg细胞对免疫治疗的影响，因此迄今为止绝大多数IL-2药物的设计都是避免与IL-Rα的结合。在这方面，罗氏算得上是领军者，目前其开发的PD-1/IL-2v药物已经进入临床，并且其也在临床前的研究中证明了该药物的有效性。而信达的研究，可以算的上完全背道而驰，开发了偏向结合IL-Rα的PD-1/IL-2α-bias，其临床前数据证明，该药物相较于传统的设计具有较好的安全性，这可能是其在外周激活Treg细胞，进而避免系统的激活免疫细胞，而IL-Rα偏向又可以激活正在发挥抗肿瘤的PD-1+CD25+CD8+细胞，而不是无法抑制肿瘤的其它T细胞。而且披露的数据也展现了积极的临床疗效。罗氏和信达虽然开发的方向不一样，但是两者都有扎实数据做支撑，也许在最终的临床中两者都能看到疗效，但是有一点可以肯定的是，在相同剂量下，IBI363肯定具有更小的副作用，或者说IBI363的爬坡剂量可定高于罗氏的PD-1/IL-2v 参考文献： 1、doi.org/10.1038/s41586-022-05192-0 2、doi.org/10.1038/s41586-022-05257-0 3、doi.org/10.1038/s43018-023-00612-0 4、信达官网点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！