【STTT】复旦葛均波院士、孙爱军教授联合发文：诱导心肌成纤维细胞重塑的重要调节因子

2024-02-21

临床研究细胞疗法

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：心脏成纤维细胞（CF）是负责沉积和重塑胶原蛋白的原代细胞，与心力衰竭（HF）显着相关。TEAD1已被证明对心脏发育和体内平衡至关重要。然而，成纤维细胞内源性TEAD1在心脏重塑中的应用仍不完全清楚。 2024年2月19日，复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士、孙爱军教授共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“TEA domain transcription factor 1(TEAD1) induces cardiac fibroblasts cells remodeling through BRD4/Wnt4 pathway”的研究论文，研究表明TEAD1 是通过 BRD4/Wnt4 信号通路与病理性心脏重塑相关的促纤维化 CFs 表型的重要调节因子。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-023-01732-w 研究背景 01 心力衰竭（HF）仍然是全球发病率和死亡率的主要因素，其发病率和患病率稳步上升。尽管在预防和治疗方面取得了进展，但心衰的结局往往不尽如人意。心脏重塑的过程涉及心脏结构和功能的复杂改变，包括生理适应和病理变化。生理重塑是指心脏对各种条件的正常适应性反应，例如定期运动、怀孕或儿童时期的生长。相反，病理性心脏重塑是指为应对各种疾病或病症（如高血压、心衰或心肌梗塞）而发生的适应不良变化。这一过程的特征是心肌细胞（CM）肥大、心脏成纤维细胞（CF）活化和细胞外基质（ECM）沉积，这是对各种心脏应激的反应。从这些病理过程中，CF 的表型变化会加剧细胞外基质（ECM）沉积和心脏纤维化，最终导致心脏组织的顺应性降低并最终发生晚期 HF。然而，驱动 HF 中 CFs 分化和心脏重塑的关键因素以及细胞水平的分子机制仍不清楚。囊性纤维化对于维持心脏的结构完整性至关重要，并参与各种生理和病理过程，包括心脏重塑。在病理条件下，各种来源的CF可以分化为肌成纤维细胞。几十年来，人们一直在争论肌成纤维细胞的起源。虽然现在普遍认为它们通过增殖起源于现有的成纤维细胞，但周等人还认识到，起源于心内膜的成纤维细胞作为肌成纤维细胞的一个亚群起着关键作用，对压力超负荷损伤后严重心脏纤维化的发展做出了重大贡献。肌成纤维细胞的关键特征，无论其来源如何，都会导致心脏组织的病理重塑以及胶原蛋白和其他 ECM 成分的过度沉积，最终导致心脏纤维化。因此，揭示肌成纤维细胞活化的机制对于开发靶向疗法以预防或减轻心脏重塑和心功能不全至关重要。研究进展 02 转录组学分析显示，在横主动脉收缩（TAC）和 Ang-II 输注后 4 周，小鼠心脏 TEAD1 表达持续上调。进一步的研究表明，CF是表达TEAD1水平升高的主要细胞类型，以响应压力过载。通过将TEAD1-floxed小鼠与CFs和肌成纤维细胞特异性Cre小鼠杂交来实现条件性TEAD1敲除。超声心动图和组织学分析表明，CF 和肌成纤维细胞特异性 TEAD1 缺乏症以及用 TEAD1 抑制剂 VT103 治疗可改善 TAC 诱导的心脏重塑。从机制上讲， RNA-seq 和 ChIP-seq 分析将 Wnt4 确定为一种新的 TEAD1 靶标。TEAD1 已被证明通过 Wnt 信号通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，并且基因 Wnt4 敲低抑制了具有 TEAD1 过表达的 CF 中的促转化表型。此外，免疫共沉淀结合质谱、染色质免疫沉淀和荧光素酶测定表明 TEAD1 和 BET 蛋白 BRD4 之间存在相互作用，导致 Wnt4 启动子的结合和激活。这些发现表明，TEAD1可能为未来研究其心脏重塑和心衰的治疗潜力奠定基础。研究结果 03 在这项研究中，我们将 TEAD1 鉴定为病理性心脏重塑的新型调节因子，并发现 TEAD1 表达在心脏重塑的人类患者以及由 TAC 或 Ang-II 刺激诱导的慢性压力超负荷小鼠中均上调。我们进一步证明，这种TEAD1上调对CFs是选择性的，而不是CMs。使用CFs或肌成纤维细胞-TEAD1敲除小鼠和TEAD1抑制剂，我们发现TEAD1缺乏改善了TAC和Ang-II诱导的心脏重塑和TAC诱导的心功能障碍。 TEAD1 与 BRD4 相互作用以激活启动子 Wnt4 的转录活性，从而通过 Wnt 信号通路促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞表型（图 7）。综上所述，这项工作已将TEAD1确定为抑制成纤维细胞到肌成纤维细胞分化和预防心脏重塑和HF的发生和进展的潜在治疗靶点。 TEA 结构域转录因子 1（TEAD1）通过 BRD4/Wnt4 通路诱导心肌成纤维细胞重塑。 TEAD1 通过 Wnt 信号通路促进 TAC 或 Ang-II 诱导的病理性心脏重塑过程中成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变。TAC 或 Ang II 刺激诱导 TEAD1 表达，TEAD1 与 Wnt4 的启动子结合，通过与 BRD4 相互作用促进其表达。过表达的 Wnt4 增强了 β-连环蛋白的核易位，从而激活了经典的 Wnt 信号通路，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变。参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-023-01732-w 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情