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双靶向抑制剂!
沈阳药科大学
陈国良/王立辉团队发现
癌症
发展最新分子机制
2023-12-12
·
今日头条
临床结果
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Rainbow 导读:
肺癌
是全球最常见的
癌症
之一,也是导致
癌症
相关死亡的主要原因,每年估计有200万新病例和176万人死亡。 12月10日,
沈阳药科大学
陈国良、王立辉共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“The Interplay Between HIF-1α and EZH2 in Lung Cancer and Dual-Targeted Drug Therapy”的研究论文, 研究证明了表观遗传修饰酶
EZH2
参与了
HIF-1α
抑制剂耐药过程。抑制
HIF-1α
会导致PRC2复合物中
SUZ12
的转录抑制丧失,进而增加EZH2酶活性。同时,EZH2作为
HIF-1α
的转录抑制因子。
HIF-1α
和
EZH2
相互作用形成负向反馈环路,促进
癌症
发展。双靶向抑制剂DYB-03在体外和体内结合
EZH2
和
HIF-1α
,发挥抗
肿瘤
作用。结果为双靶向
HIF-1α
和
EZH2
提供了药理学基础。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202303904 研究背景 01
肺癌
是全球最常见的
癌症
之一,也是导致
癌症
相关死亡的主要原因,每年估计有200万新病例和176万人死亡。
非小细胞肺癌(NSCLC)
根据组织病理类型的诊断约占所有病例的85%。
NSCLC
的治疗异常复杂,原因在于存在同时发生的基因组变异、代谢重编程和表观遗传异常。 低氧是
NSCLC
等
实体肿瘤
的一个显著特征。
肿瘤
内低氧和反应性氧化物种、细胞因子和生长因子等信号分子的参与导致HIF(低氧诱导因子)高度活化。
HIF
是一个转录因子,由两个亚基组成,即
HIF-1α
(或其类似物
HIF-2α
和
HIF-3α
)和
HIF-1β
。 表观遗传修饰是一种生物学过程,其中DNA序列保持不变,但由于可逆的调节作用,主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰,表型被改变。表观遗传失调在
肿瘤
的发展、进展和获得治疗抵抗中发挥着重要作用,包括
实体肿瘤
和血液系统
恶性肿瘤
。除了在单药治疗中潜在的作用外,表观遗传药物可能在与其他抗癌疗法协同作用或逆转耐药方面发挥重要作用。 DYB-03通过靶向
HIF-1
和
EZH2
发挥抗
肿瘤
功能 02 研究人员建立了一个稳定的
EZH2
/
HIF-1α
双基因敲除细胞系。与亲本细胞相比,
EZH2
/
HIF-1α
双基因敲除细胞在增殖和迁移能力上部分丧失,表明这两种蛋白在
肿瘤
发生中起到了作用。集落形成和划痕愈合实验显示,与对照相比,DYB-03对双基因敲除细胞的增殖和迁移没有显著影响。Transwell实验显示,DYB-03抑制细胞迁移的能力消失,但当重新输入
HIF-1α
和
EZH2
时,这种抑制效果被逆转,表明DYB-03作用于
HIF-1
和
EZH2
。研究人员在体内验证了DYB-03的靶向特异性,并显示双基因敲除
HIF-1α
和
EZH2
可以减缓A549的
肿瘤
生长,类似于DYB-03对亲本细胞的抑制效果。 此外,DYB-03的给药对A549双基因敲除细胞的
肿瘤
生长没有显著抑制作用,表明DYB-03通过作用于
HIF-1α
和
EZH2
发挥其抗
肿瘤
活性。免疫印迹验证了A549双基因敲除细胞的蛋白稳定性。
肿瘤
组织的组织学分析还检测了Ki67和
CD31
的表达。双基因敲除
肿瘤
组织中
Ki67
和
CD31
的表达要比亲本
肿瘤
组织低得多。DYB-03的给药在亲本组中显示出明显的抗增殖和抗血管生成作用,而在A549双基因敲除组中作用较小。 上述结果表明,DYB-03通过作用于
HIF-1
和
EZH2
在体内也发挥其抑制
肿瘤
的效果。 研究结果 03 综上所述, 研究证明了表观遗传修饰酶
EZH2
参与了
HIF-1α
抑制剂耐药过程。抑制
HIF-1α
会导致PRC2复合物中
SUZ12
的转录抑制丧失,进而增加EZH2酶活性。同时,EZH2作为
HIF-1α
的转录抑制因子。
HIF-1α
和
EZH2
相互作用形成负向反馈环路,促进
癌症
发展。双靶向抑制剂DYB-03在体外和体内结合
EZH2
和
HIF-1α
,发挥抗
肿瘤
作用。结果为双靶向
HIF-1α
和
EZH2
提供了药理学基础。 参考资料: https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202303904 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
沈阳药科大学
适应症
肺癌
实体瘤
癌症
[+1]
靶点
EZH2
HIF-1α
SUZ12
[+7]
药物
-
标准版
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