Nature：更便宜好用的CAR-NK疗法横空出世，重锤血液肿瘤和实体瘤

2024-04-11

细胞疗法临床结果免疫疗法临床研究

在癌症免疫治疗领域中，CAR-T、TCR-T细胞疗法一直是炙手可热的明星选手，但这些疗法的焦点都集中在T细胞身上。但事实上，除了T细胞外，人体中还存在一类特殊的免疫细胞——即 “抗癌先锋”NK细胞，它自带能识别癌细胞、感染细胞的“天赋异禀”的功能，无需提前激活，即可发挥肿瘤杀伤能力。这也意味着，当其他细胞还没反应过来的时候，NK细胞就已冲向了抗癌前线，它也是公认的第一道抗癌防线。因此，研究人员也将研发方向转移到了 CAR-NK细胞上。它避免了从患者身上抽取T细胞，再进行体外扩增的这个耗时又费钱的过程，这也意味着改造后的NK细胞具有更加高效、更加便宜的优势。近日，世界知名期刊《Nature》子刊《Nature medicine》上报道了安德森癌症中心的研究人员通过“CAR-NK”细胞治疗血液肿瘤的I/II期惊艳的临床试验结果，也让人们看到了其在血液系统恶性肿瘤和难治性实体瘤领域的广阔应用前景！ CAR19/IL-15 NK细胞未来可期，1年总生存率达68% ▲截图源自“nature medicine” 2017年6月30日至2021年5月27日期间，MD安德森癌症中心（MDACC）进行了一项脐带血来源的CD19靶向CAR-NK细胞（即CAR19/IL-15 NK细胞），治疗血液肿瘤的1/2期临床试验。入组患者年龄为7-80岁、患有复发/难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤 CD19阳性B细胞恶性肿瘤，且既往没有抗CD19定向治疗史。 1、客观缓解率（OR）：入组的37例患者，治疗后100天，其客观缓解率（OR）为48.6% （18/37）。其中， 100% 的低级别非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者、 67% 的未转化慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者、 41% 的DLBCL患者实现了 OR 。 2、完全缓解（CR）：入组的37例患者，治疗第30天、第100天、1年的CR率分别 27% (10/37)、 29.7% (11/37)、 37.8% (14/37)。其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的1年累积CR率分别为 83%、50% 和 29% 。 3、总生存率（OS）：复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者，治疗后1年的总生存率（OS）为68% 。图1 接受CAR19/IL-15 NK细胞治疗患者（n=37）的OS（Kaplan-Meier曲线） ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、无进展生存（PFS）率：复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者，治疗后1年的无进展生存（PFS）率为32% 。图2 接受CAR19/IL-15 NK细胞治疗患者（n=37）的PFS（Kaplan-Meier曲线） ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总体而言，入组患者对治疗反应良好，未出现移植物抗宿主病或神经毒性。而且获得总体缓解患者的血液中，CAR-NK细胞的持久性更高、持续时间更长。 CAR-NK细胞：搭载“CAR导航头”的NK细胞，杀伤力倍增 ”嵌合抗原受体-NK（chimericantigenreceptor-NK，CAR-NK）细胞”即“CAR-NK细胞”，是利用成熟的嵌合抗原受体（CAR）技术，对自然杀伤（NK）细胞进行改造，相当于给NK细胞安上“导航头” ，使其在保留NK细胞原有广泛杀伤肿瘤能力的前提下；又能利用其独特的靶细胞识别机制，将目标精准地锁定在特定的抗原蛋白上，从而提高抗肿瘤效果，让狡猾的癌细胞“无处遁形”。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞无需与患者匹配，即可从供体提供给受体（患者），这意味着一个供体可以制备出多个“现货且即用型”CAR-NK细胞产品，省去了从患者身上提取T细胞并进行体外培养的复杂过程，不仅大大缩短了治疗时间，而且价格更低廉，患者接受度更高。可以先将治疗经历、近期病理检查结果等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 CAR-NK疗法：血液肿瘤的“新克星” CAR-NK疗法与CAR-T疗法相似，最初也是被用来治疗淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤。除了上文提到的，治疗CD19阳性B细胞恶性肿瘤 CD19阳性B细胞恶性肿瘤的CAR19/IL-15 NK细胞外，还有CAR-NK疗法治疗其他血液肿瘤的报道。 PART1 急性髓系白血病：NKX101治疗后，CR/CRi率达67% NKX101是一种“现货型”癌症免疫治疗候选药物，对健康供体的NK细胞改造后，使其表达NKG2D配体导向的嵌合抗原受体(CAR)，以增强抗癌力。一项关于“ NKX101治疗复发或难治性（r/r）急性髓细胞白血病（AML） ”的1期临床试验结果显示，患者在入组接受淋巴细胞清除（Flu/Ara-C）、NKX101治疗后， CR/CRi率达67% （4例/6例）， CR（血液学恢复的完全缓解）达50% （3例）。此外，在4例完全缓解的患者中，有2例可测量残留病灶（MRD）呈阴性，提示复发的风险降低、无病生存率升高。 CAR-NK疗法在实体瘤治疗中“大放异彩” CAR-NK细胞治疗多种实体瘤方面的可行性，已获得多项研究证实，常见包括结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等（详见下图）。对于临床晚期或广泛转移且对手术和常规治疗反应不佳的实体瘤患者来说，CAR-NK细胞无疑带来了新的希望。图3 不同实体瘤中CAR-NK探索实验示意图。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：括号内是迄今为止已发现的有价值的靶点，标志着各个实体瘤的研究进展。 PART2 结肠癌：NKG2D CAR-NK细胞安全可行一篇广州医科大学2020年的硕士论文中，涉及到了“ 采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞疗法，治疗结直肠癌 ”的临床研究。在本研究中，对3例患转移性结直肠癌的患者，通过局部输注方式，给予NKG2D CAR-NK细胞治疗。结果显示，前2例患者经腹腔输注低剂量CAR-NK细胞后，可见腹水样本中的肿瘤细胞数量急剧减少、腹水的生成量减慢。第3例患者在入组前就已发生肝转移，入组后通过腹腔内灌注+超声引导下，瘤内经皮注射方式，输注CAR-NK细胞后，多普勒超声提示肝脏肿瘤快速缩小；正电子发射断层扫描（PET-CT）示，治疗后肝脏病灶为完全代谢反应（详见下图）。此外，在治疗过程中，这3例患者均未出现≥3级的不良事件。图4 CAR-NK细胞治疗后，肝转移病灶PEC-CT对比图综上，本研究初步结果显示，NKG2D mRNA CAR-NK细胞治疗转移性结直肠癌的可行性和安全性，为难治性结直肠癌患者提供了一种新型免疫治疗策略。 PART2 多款实体瘤福音：FDA批准FT536新药IND申请 2022年1月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种创新的CAR-NK疗法——FT536的新药临床研究（IND）申请。 FT536是一种经过经过诱导多能干细胞（iPSC）衍生和多重工程修饰的“即用型”CAR-NK细胞疗法，针对MICA/MICB[主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B]，二者均在多种实体瘤中高表达，有望成为广泛实体瘤治疗中的理想靶标。本次进行的FT536I期临床试验主要针对的是晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌等多种实体瘤。 PART3 卵巢癌“新武器”：国内首个“现货型”CAR-NK疗法临床实验获批 ▲截图源自“NMPA官网” 2021年11月11日，由国健呈诺生物科技公司研发的一款“ 靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液 ”的临床试验申请，获中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）审批通过，主要针对晚期上皮性卵巢癌。它是国家药审中心正式审批通过的国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品，标志着免疫细胞药物治疗实体瘤研究迈入新的里程碑。小编寄语 CAR工程的出现引领了细胞治疗领域的变革。CAR-T疗法作为其中的佼佼者，奠定了免疫疗法的基础，而且有多款产品相继获批上市，不过它也有一定的局限性，正是这些局限也激发了其他免疫效应细胞的研究。 NK细胞具有先天免疫特性，经CAR修饰后有望为血液肿瘤和实体瘤治疗领域带来新的突破，并有利于实现大规模工业化生产，让更多患者获益。小编也期望未来会有更多的技术与CAR工程完美结合，以增强免疫效应细胞功能，突破治疗瓶颈，攻克更多的恶性肿瘤。参考资料 [1]Marin D,,et al.Safety,efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+B cell tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):772-784. doi: 10.1038/s41591-023-02785-8. Epub 2024 Jan 18. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-023-02785-8 [2]Wang W,et al.Breakthrough of solid tumor treatment: CAR-NK immunotherapy[J]. Cell Death Discovery, 2024, 10(1): 40. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-01815-9 [3]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c