颠覆CAR-T的底层设计——CD3链的选择

2023-11-13

细胞疗法免疫疗法

如果从CAR-T的底层设计来看，CD3ζ（zeta）和scFv构成的激活/共刺激结构，无疑是现阶段大部分CAR-T中CAR的共性，无论次世代CAR-T如何变迁，这两个结构一般被很好的保留着。图：一至三代CAR 来源：doi: 10.3390/cancers8030036.但是现在却有研究表明，其中之一的CD3ζ并非是最优的选择。CD3本身是T细胞的共受体，分为四种肽链，内含免疫活化结构，可以将激活信号很好地传递给CAR-T细胞来增强CAR-T细胞的活性和抗肿瘤效果，但问题也在这边，CD3的肽链不止ζ一种，而除了ζ外，将γ（gama）、δ（delta）和ε（Epsilon）三种不同肽链作为CAR-T激活结构并没有得到很好研究。而近期，弗莱堡大学的研究人员就希望通过CD3的γ、δ和ε三种肽链来取代原有的CD3ζ头体系，用这种方式可以用来解决CAR-T在治疗过程中发生的T细胞耗竭，衰竭问题，以及CRS问题。相关结果发表于Nature子刊Nature immunology上。CD3新链的优势CD3δ/ε/γ各包含一个细胞外免疫球蛋白(Ig)结构域、一个跨膜区和一个胞质内结构域(ICD)，而在ICD中都包含一个免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAM)，而ITAM就是激活CAR-T细胞的关键。当CAR-T细胞的受体与目标抗原结合时，ITAM会被磷酸化，传递一个“激活信号”给CAR-T细胞。这个信号将激活CAR-T细胞内部的信号传导通路，促使CAR-T细胞产生多种效应，包括杀伤肿瘤细胞、释放细胞因子、激活其他免疫细胞等。而相比之下，ζ的胞外柄较短，ICD较长，有三个ITAMs，有三个ITAMs是与其他三种不同肽链的显著区别。另外，尽管都有ITAMs，但是除了这些ITAMs除了一段保守序列YxxL/I-x6–8-YxxL/I以外，氨基酸是各不相同的，这使得其具体亲和力等参数也各不相同。为了比较到底哪个更好，研究人员分别采用三种不同的ICD CD3δ/ε/γ和ζ，连接在二代CD19靶向的4-1BB共刺激CAR-T上，四类不同肽链的CAR-T都足以激活T细胞，这或许就表明即使只有一个ITAMs也是足够的。最重要的是，从疗效上比较，用于临床应用的CAR-T细胞的结构域ζ链竟然显示出比其他三个结构域更低的抗肿瘤效果。其中机理可能在于ζ链的激活效果过头了，对于T细胞来说，过度激活T细胞的同时，也耗尽了T细胞，与之相比，其他相对温和的链ITAM少，效果也就没有ζ那么强。有趣的是，在所有CAR的激活中，BB-ζ分泌的细胞因子水平最高，而其中很大部分的细胞因子都与CRS相关，这表明采用其他三种肽链的CAR能够减少CRS的发生，可以增强CAR-T治疗的安全性。最后，BBζ CAR T细胞显示凋亡相关基因的高表达。与之相反的是，BBε CAR T细胞显示了与T细胞持久性相关的基因标记。这可能与Csk对CD3ε的特异性募集有关，CD3ε自我抑制信号传导有利于T细胞的持续存在并防止衰竭。这也证明CD3ε的疗效相对也更加持久。总结总的来说，研究人员认为，使用其他肽链的信号结构域之一而不是ζ链的CAR可以减轻或防止现有CAR-T细胞疗法的缺点。新的CAR-T疗法的发展因此应该考虑可以实现更平衡的免疫反应的策略。参考来源：Velasco Cárdenas et al. Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells, Nature Immunology (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01658-z.

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