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狼疮中的“
TLR
悖论”
2023-08-06
·
佰傲谷BioValley
临床1期
信使RNA
在自免病狼疮中,自身核酸通过内体或溶酶体中的
TLR7
和
TLR9
触发免疫激活,分别介导对RNA和DNA耐受的丧失,激活自反应性B细胞和一些髓源抗原呈递细胞。尽管拥有共同信号通路
MyD88
,但使用单个
TLR7
和
TLR9
敲除(KO)狼疮易发MRL/lpr小鼠后显示,它们具有相反的作用:
TLR7
促进
SLE
,
TLR9
则抑制
SLE
。这一所谓“TLR悖论”提示二者存在信号传递机制的差异。
TLR7
促进
SLE
的机制越来越多的证据表明,
SLE
患者的表型与外周血中IgD-
CD27
-双阴性B细胞的
CXCR5
-
CD11c
+亚群
TLR7
信号升高相关。
TLR7
过表达导致自免疾病的矛盾表现:小鼠模型显示,由于
TLR7
编码Yaa位点的复制或转基因
TLR7
表达而增加的
TLR7
信号会加剧自身免疫;而在其他狼疮模型中,
TLR7
的缺失可预防或改善疾病。从机制而言,
TLR7
驱动的自发生发中心(GCs)与
TLR7
驱动的双阴性B细胞具有相对作用。目前认为,
TLR7
可以依赖于
MyD88
信号通路,独立于GCs造成疾病进展。Nature上的一项研究发现了一例与
TLR7
的功能获得突变有关的人类
SLE
病例,首次验证了人体内
TLR7
与
SLE
的因果关系,同时确定了
TLR7
中一个致病突变Y264H。小鼠模型显示该变体:可增强
TLR7
信号通路和下游NF-κB激活;可增加对鸟苷的亲和力,从而使其对通常不会刺激
TLR7
信号的单链RNA敏感;增强活化
BCR
细胞的生存能力;增强GCs、abc和浆细胞内抗体的扩增;临床表现包括:
血小板减少
、
增值性肾小球肾炎
加重、肝脏淋巴样浸润、
局灶性心肌纤维化
、血清中促炎细胞因子水平升高等等。
TLR9
保护和促进
SLE
发展的复杂调节此前有三种假说用于解释
TLR9
对疾病的调控:信号通路:
TLR9
-
MyD88
信号通路可诱导拮抗调控因子;DNA抗体:产生依赖于
TLR9
的DNA抗体可通过非炎症性方式清除自身抗原而具有保护作用;相互作用:TLR9蛋白可抑制
TLR7
的表达和功能,但其信号通路功能除外。但是这三种各自独立的理论无法解释为什么在实际实验中
MyD88
信号通路驱动的差异性结果。因此,研究人员通过小鼠模型来探索缺少配体或缺少结合
MyD88
信号通路的
TLR9
突变能够造成的影响:其小鼠模型选择了红斑狼疮易发的MRL/lpr株,引入内源性
TLR9
位点以分别阻断
TLR9
配体结合和阻断
MyD88
信号通路。
TLR9
配体结合和信号通路两种变量的控制Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).(1)整体可见,
TLR9
在狼疮中具有支架保护作用(scaffold protective role)。同时阻断了
TLR9
蛋白表达、配体结合与
MyD88
通路的
TLR9
-/-(TLR9K51E)小鼠显示:生存期增长,并改善了
肾小球肾炎(GN)
和
间质性肾炎(IN)
评分。原始
CD4
+细胞百分比增加,总B细胞和边缘区(MZ) B细胞频率增加,年龄相关B细胞(ABC)和浆母细胞(PB)频率减少。
TLR9
依赖性抗核小体自身抗体明显减少。这些数据表明:在没有
TLR9
配体结合的情况下,升高
TLR9
表达可以预防狼疮。生存曲线差异Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).(2)阻断配体结合情况下,
TLR9
-
MyD88
信号通路有促病表现。尽管已知
TLR9
的表达本身呈现保护作用,但是在表达
TLR9
水平的前提下,有配体结合也有
MyD88
通路的
Tlr9
+/−小鼠呈临床表现加重,存活率显著降低。在不依赖
MyD88
信号通路时,缺少抗核小体自身抗体并不会导致疾病进一步进展。因此,认为疾病加重与DNA抗体及其比例的变化无关。Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).因此这一致病性应该来自于单独的
TLR9
-
MyD88
信号通路。(3)由上述三种
TLR9
蛋白水平、配体结合能力阻断、信号通路阻断控制变量实验的不同小鼠模型结果,可以假设,
TLR9
保护疾病免于进展的机制中存在一种依赖配体结合但独立于
MyD88
的调节信号网络。Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).(4)Tlr9P915H小鼠中,
TLR9
的保护能力更明显。这表明
TLR9
具有独立于
MyD88
的配体依赖、调节信号和
myd88
介导的促炎信号。这种通路是B细胞中所独有的,会使其更容易分化为ABCs、
CD80
+
PDL2
+记忆样B细胞、PBs和
PC
,倾向于抑制B细胞激活。
Tlr9−/−
和Tlr9P915H不同的基因型可产生不同的PBs亚群。Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).二者也诱导不同的ABC和PB细胞状态。与Tlr9P915H相比,
TLR9
-/-模型能上调ABC中的共刺激(
CD80
,
CD86
和
ITGB7
)和PB标记(
CD44
,
CD138
和
IRF4
)。Tlr9P915H ABC则上调
T-BET
、
BCL6
和
CD300a
。
TLR9
和
TLR7
的相互作用(1)
TLR9
对
TLR7
分布的影响:在B细胞中,
TLR9
的分布较为均匀。相对地,
TLR7
的分布呈异质性。B细胞固有的应变差异或与IFN依赖性TLR7上调有关。Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).
TLR9
和
TLR7
在内质网退出和转运到晚期核内体的过程中存在对UNC93b伴侣的竞争。其中,UNC03bD34A突变可导致其优先与
TLR7
结合,从而增加
TLR7
内体转运和信号转导。换个角度来说,
TLR7
的转运和信号传递增加,那么
TLR9
的缺失也会导致更为严重的临床表现。不过,
TLR9
的缺失对
TLR7
在正常静息B细胞中的数量或定位的影响很小。(2)
TLR9
表达不影响
TLR7
信号传导:
TLR7
激动剂剂量反应实验和细胞RNA测序结果显示:在一定剂量范围内,
TLR7
诱导的NF-κB信号没有可检测到的差异。在
TLR9
存在或不存在的情况下,
TLR7
诱导的转录并不受到
TLR9
那种独立于
MyD88
、配体依赖的保护作用的影响。Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022).整体而言,
TLR7
促进
SLE
疾病的作用大于
TLR9
的保护作用和/或
TLR9
和
TLR7
之间的直接相互作用。参考资料:1. Brown, G.J., Cañete, P.F., Wang, H. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature 605, 349–356 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-04642-z2. Leibler, C., John, S., Elsner, R.A. et al. Genetic dissection of TLR9 reveals complex regulatory and cryptic proinflammatory roles in mouse lupus. Nat
Immunol
23, 1457–1469 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41590-022-01310-23.Bernard, N.J. TLR7 drives human lupus. Nat
Immunol
23, 817 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41590-022-01235-w本周好文推荐如需转载请联系
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机构
Baiaogu Biotechnology (Hangzhou) Co., Ltd.
适应症
系统性红斑狼疮
血小板减少症
肾小球肾炎
[+2]
靶点
TLR
TLR7
TLR9
[+17]
药物
三氯生
标准版
¥
16800
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