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Science:
青蒿素
类衍生物可治疗
多囊卵巢综合征
,并进行了人体临床验证
2024-06-16
·
药渡
撰文丨王聪
多囊卵巢综合征(PCOS)
是一种常见的
生殖内分泌疾病
,影响约10%-13%的育龄女性,其特征是
高雄激素血症
、
排卵功能障碍
、卵巢多囊卵巢形态以及相关的代谢紊乱。雄激素过多是驱动PCOS表型特征的关键因素。尽管
PCOS
患病率高,但针对这一复杂综合征的药物干预面临巨大挑战。目前
PCOS
的治疗方案有限,主要针对特定症状的治疗。因此,我们迫切需要开发新的治疗策略。
青蒿素(Artemisinin)
是一种从蒿属植物(例如黄花蒿)中提取的化合物,因其良好的抗
疟疾
的功效而被广泛认可,屠呦呦因从黄花蒿中成功提取
青蒿素
并推动其抗
疟疾
应用而荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。 随着研究的深入,除了治疗
疟疾
外,
青蒿素
及其衍生物还被发现具有抗
肿瘤
、治疗
肺动脉高压
、抗
糖尿病
、免疫调节等多种效果。
复旦大学
汤其群团队之前的研究显示,
青蒿素
及其衍生物具有通过激活产热脂肪细胞来增强能量消耗和胰岛素敏感性的能力,从而预防饮食诱导的
肥胖
和代谢紊乱。 近日,
复旦大学附属中山医院
汤其群教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction 的研究论文。 该研究发现,
青蒿素
类衍生物能够显著改善
多囊卵巢综合征(PCOS)
的疾病表型,并进一步揭示了其作用机制——
青蒿素
能够靶向线粒体蛋白酶LONP1,促进
LONP1
与其底物
CYP11A1
的结合,加速
CYP11A1
的降解,抑制卵巢雄激素的合成。 更重要的是,研究团队还在人类
多囊卵巢综合征(PCOS)
患者中进行了一项初步临床实验,证实了
青蒿素
类衍生物能够降低
PCOS
患者的雄激素水平,改善月经周期以及多囊卵巢形态。 这些发现表明
青蒿素
及其衍生物具有作为
PCOS
有效治疗药物的巨大潜力,也为通过靶向
LONP1
-
CYP11A1
相互作用来干预
PCOS
提供了新途径。 在这项最新研究中,汤其群团队通过评估
青蒿素
衍生物对睾酮(主要的雄激素)水平、动情周期和多囊卵巢形态的影响,探索了
青蒿素
在啮齿类动物
多囊卵巢综合征(PCOS)
样模型和人类
多囊卵巢综合征(PCOS)
患者中的治疗潜力。 该研究利用体外和体内方法研究了
青蒿素
对卵巢的睾酮合成的影响。确定了
青蒿素
的直接作用靶点,以阐明
青蒿素
调节睾酮合成的机制。 研究团队发现,青蒿素类衍生物
蒿甲醚
在
多囊卵巢综合征(PCOS)
小鼠模型中对
高雄激素血症
、不规则动情周期、多囊卵巢形态和低生育能力有显著改善作用。
青蒿素
类衍生物通过抑制卵巢中的雄激素(睾酮)合成来抑制
高雄激素血症
。相对定量蛋白质组学分析揭示,催化雄激素合成初始步骤的
细胞色素P450
家族11亚家族A成员1(
CYP11A1)
是青蒿素作用下最显著降低的蛋白质。进一步的研究表明,青蒿素类衍生物诱导
CYP11A1
的降解,从而抑制卵巢雄激素合成。在
CYP11A1
不存在的情况下,这种抑制作用减弱。 在机制上,青蒿素类衍生物直接靶向线粒体蛋白酶LONP1,增强
LONP1
与
CYP11A1
的相互作用,促进
LONP1
催化的
CYP11A1
降解。相反,雄激素诱导剂破坏了
LONP1
与
CYP11A1
之间的结合;此外,
多囊卵巢综合征(PCOS)
患者的
LONP1
表达下调,导致
CYP11A1
水平升高和雄激素合成增加。蛋白质对接模拟和随后的功能实验表明,青蒿素类衍生物对
CYP11A1
水平的抑制作用在很大程度上取决于它们直接与
LONP1
的蛋白酶域的结合。与青蒿素类衍生物的功能相一致的是,
LONP1
过表达会强烈抑制了卵巢的雄激素生成。 青蒿素类衍生物抑制卵巢的雄激素合成,缓解
多囊卵巢综合征
最后,研究团队进行了一项初步临床试验,以确认
青蒿素
类衍生物在
多囊卵巢综合征(PCOS)
的人类患者中的治疗效果。结果显示,
双氢青蒿素
(一种青蒿素类衍生物,目前主要使用的抗
疟疾
药物)治疗有效地改善了
高雄激素血症
,降低了抗苗勒氏管激素水平,改善了多囊卵巢形态,并有助于患者月经正常化。 总的来说,这项研究表明,
青蒿素
在小鼠模型和人类患者中都能有效缓解
多囊卵巢综合征(PCOS)
相关症状。
青蒿素
通过直接与
LONP1
结合,启动
LONP1
与
CYP11A1
之间的相互作用,促进
CYP11A1
的降解,进而抑制卵巢重的雄激素合成,缓解
PCOS
症状。相反,雄激素诱导剂会破坏
LONP1-CYP11A1
相互作用,加重
PCOS
症状。 这些研究结果表明,
青蒿素
及其衍生物具有作为
PCOS
有效治疗药物的巨大潜力,这一发现揭示了以前未知的
LONP1
与
CYP11A1
之间的相互作用,这种相互作用在
青蒿素
的作用下得以增强,从而控制雄激素合成,为通过靶向
LONP1
-
CYP11A1
相互作用来干预
PCOS
提供了新的途径。 论文链接: https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adk5382 点击下方“
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机构
复旦大学
复旦大学附属中山医院
北京药渡医药科技有限公司
适应症
多囊卵巢综合征
内分泌系统疾病
高雄激素血症
[+6]
靶点
LONP1
CYP11A1
CYPs
药物
青蒿素
蒿甲醚
双氢青蒿素
标准版
¥
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