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脑癌
治疗新靶点,可广泛用于治疗其他
癌症
2023-07-17
·
生物制品圈
导读:染色质重塑子
SMARCA4
/
BRG1
是一个关键的表观遗传调控因子,在协调脑
肿瘤
发展的分子程序中发挥多种作用。
BRG1
在
脑癌
中的功能在很大程度上是特定于
肿瘤
类型的,并且在
肿瘤
亚型之间存在进一步的差异,这突出了其复杂性。
SMARCA4
表达的改变与
髓母细胞瘤
、
低级别胶质瘤
(如少突
胶质细胞瘤
)、
高级别胶质瘤
(如
胶质母细胞瘤
)和
非典型/畸胎样横纹肌样肿瘤
有关。
脑癌
中的
SMARCA4
突变主要发生在关键的催化atp酶结构域,该结构域与
肿瘤
抑制活性相关。然而,相反地,
SMARCA4
在没有突变的情况下通过在其他脑
肿瘤
中的过表达促进
肿瘤
发生。这篇综述探讨了SMARCA4与各种
脑癌
类型之间的多方面相互作用,重点介绍了它在
肿瘤
发病机制中的作用,它调节的途径,以及在理解突变的功能相关性方面取得的进展。我们讨论了靶向
SMARCA4
的进展,以及将这些进展转化为辅助治疗的潜力,从而增强当前
脑癌
治疗方法。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41388-023-02773-9研究背景 01
SMARCA4
在
癌症
中的表观遗传调控作用表观遗传调控是影响细胞正常功能的重要基因表达调控机制。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下调节基因表达的可遗传变化。
癌症
是一种由信号通路异常活动驱动的疾病,因此表观遗传调控在控制恶性细胞转化过程中发生的功能变化中起着重要作用。
癌症
中存在一定程度的隐性变异,不能仅用遗传改变来解释,而表观遗传改变可能是原因之一。使癌细胞具有生长优势的驱动突变通常位于表观遗传调节基因中。这与
脑癌
尤其相关,因为许多
脑癌
主要发生在儿科患者中,因此
缺乏
作为衰老自然结果积累的相当数量的乘客突变。atp依赖性染色质重塑是一种重要的表观遗传机制,通过控制染色质的动态和高度组织化状态来调节基因表达。染色质重塑蛋白的表达改变是一种常见的泛
癌症
主题。开关缺陷/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)复合体是一种特征明确的染色质重塑复合体,在大约20%的人类
肿瘤
中发生突变,这与我们熟悉的
肿瘤
抑制基因
TP53
的突变模式相当。哺乳动物SWI/SNF复合物有三类,它们在亚基组成、基因组定位和非冗余功能方面存在差异。这些是典型的BRG1/ brm相关因子(BAF),多溴化相关因子(PBAF),以及最近定义的非典型(ncBAF),由于独特的
GLTSCR1
亚基,也称为GBAF。所有SWI/SNF复合物都聚集在包含由
BAF155
/
BAF170
(基因名称
SMARCC1/2
)和一个BAF60A/B/C亚基(SMARCD1/2/3)组成的二聚体的初始核心周围,然后结合复合物特异性亚基。atp酶亚基
BRG1 (SMARCA4)
或
BRM (SMARCA2)
结合到核心BAF模块并招募辅助亚基以完成
SWI
/SNF复合物的形成。在人类
癌症
中,
SWI
/SNF复合体最常发生突变的亚基之一是
SMARCA4
,它编码BRG1蛋白。
BRG1
利用ATP水解产生的能量对核小体进行物理重排,改变染色质的可及性,使
BRG1
成为协调
癌症
基因表达程序的核心组成部分。SWI/SNF染色质重塑复合体调节基因表达除了转录外,
BRG1
还在DNA过程中发挥作用,这进一步促进了其在
癌症
中的重要性。研究表明,
BRG1
通过核小体重定位和修复因子的募集促进双链断裂处的DNA修复,而
BRG1
缺失则会诱导复制应激,这是基因组不稳定的主要原因。
BRG1
与
癌症
之间的关联以及观察到的遗传改变类型高度依赖于
癌症
类型。多项泛癌症研究已经从人类
肿瘤
测序数据中记录了
SMARCA4
基因的改变,并观察到各种各样的畸变。
BRG1
通常被描述为在
肺癌
、
卵巢癌
、
皮肤癌
和
淋巴瘤
等
癌症
中具有
肿瘤
抑制作用。相反,
BRG1
参与协调和维持促进
白血病
、
乳腺癌
和
前列腺癌
等其他类型
癌症
发生的关键信号通路。在
脑癌
中,
BRG1
同时具有抑瘤和致癌功能。虽然有充分的文献证明
SMARCA4
在
癌症
中经常发生突变,但对特定
SMARCA4
突变对细胞生理学的功能后果知之甚少,并且在临床环境中缺乏有用的应用。这篇综述讨论了目前对
BRG1
在
脑癌
中所起作用的理解以及
脑癌
类型之间存在的差异。我们概述了SMARCA4临床突变的现有知识,突变的功能后果,以及针对SMARCA4作为潜在治疗策略的最新进展。
SMARCA4
在
脑癌
中的作用中枢神经系统(CNS)
肿瘤
是世界范围内
癌症
死亡的主要原因,其中绝大多数中枢神经系统
肿瘤
发生在脑部。
中枢神经系统肿瘤
是婴幼儿最常见的
实体瘤
。与其他类型的
癌症
相比,
脑癌
相关
癌症
死亡的死亡率和寿命损失要大得多,因为治疗选择有限,而且严重的副作用可能会损害生活质量。
SMARCA4
是多种类型
脑癌
(包括
髓母细胞瘤
、
胶质瘤
和
非典型畸胎瘤
/
横纹肌样肿瘤
)中反复突变的基因。
SMARCA4
在
肿瘤
发生中的作用是高度可变的,很大程度上取决于脑
肿瘤
的类型,而
SMARCA4
在脑
肿瘤
中的突变情况是多种多样的。
肿瘤
类型也存在异质性,在亚组水平上报道了不同的作用。研究结果 02 总的来说,
SMARCA4
/
BRG1
功能及其调控的遗传途径对
脑癌
的潜在分子机制至关重要。
BRG1
在ATRT和WNT以及3mb组中发挥
肿瘤
抑制作用,功能缺失突变驱动
肿瘤
的发生和发展。相比之下,在SHH-MB和
GBM
中观察到
BRG1
活性促进
癌症
表型。
SMARCA4
突变在很大程度上取决于
肿瘤
和突变类型,具有不同的影响。ATPase结构域的杂合错义
SMARCA4
突变在WNT和3mb组中最常见,而在SHH和4mb组中很少发生突变。同样位于atp酶结构域的无义
SMARCA4
纯合突变在保留
SMARCB1
表达的ATRT肿瘤中最常被观察到。
BRG1
过表达在
GBM
中很常见,然而
SMARCA4
突变很少见,因此表达的改变很可能是通过其他可能是表观遗传的机制引起的。由于
BRG1
在
脑癌
中的异质性作用,很可能必须开发针对
肿瘤
类型子集中的特定突变的治疗方法。这将需要进一步了解
brg1
调控的
肿瘤
发展和进展的途径。合成致死率和小分子抑制剂的开发等策略显示出令人鼓舞的迹象,表明
BRG1
可以通过治疗干预成功靶向,CRISPR/Cas9基因编辑正在成为一种新策略;所有这些都有可能作为辅助治疗来改善目前
脑癌
的标准治疗方法。众所周知,染色质重塑是
癌症
基因表达程序的主要调节因子,因此,
BRG1
参与
脑癌
的知识和开发的靶向策略可能广泛适用于
BRG1
在
肿瘤
发生中具有明确作用的各种其他
癌症
类型,如
肺癌
、
卵巢癌
和
前列腺癌
。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41388-023-02773-9识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
-
适应症
缺乏疾病
胶质母细胞瘤
实体瘤
[+16]
靶点
SMARCA4
p53
BICRA
[+5]
药物
-
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