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Cell Rep Med | 浙江大学黄河/钱鹏旭/胡永仙发现增强CAR-T细胞免疫治疗效果的新策略
2024-02-05
·
生物探索
免疫疗法
细胞疗法
临床研究
引言嵌合抗原受体(CAR)-T疗法在治疗造血系统
恶性肿瘤
方面显示出优越的疗效。然而,许多患者未能实现持续的
肿瘤
控制,部分原因是CAR-T细胞耗尽和有限的持久性。2024年2月1日,浙江大学黄河、钱鹏旭及胡永仙共同通讯在Cell Reports Medicine (IF 14.3)在线发表题为“Inhibition of
CD38
enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism”的研究论文,该研究通过对患者来源的CAR-T细胞进行单细胞多组学数据分析,发现
CD38
是CAR-T细胞耗竭的潜在标志,与相关的转录因子正相关,并在体外耗竭模型中得到进一步证实。此外,抑制
CD38
活性可以逆转“Tonic”信号或
肿瘤
抗原诱导的耗竭,而不依赖于单链可变片段设计或共刺激结构域,从而改善CAR-T细胞的细胞毒性和抗
肿瘤
反应。从机制上讲,
CD38
抑制协同
CD38
-cADPR-Ca2+信号的下调和
CD38
-NAD+-SIRT1轴的激活来抑制糖酵解。总的来说,该研究揭示了
CD38
在CAR-T细胞耗竭中的作用,并提示了
CD38
抑制在增强CAR-T细胞治疗的疗效和持久性方面的潜在临床应用。嵌合抗原受体(CAR)由抗原识别结构域,即所谓的单链可变片段(scFv)和细胞内刺激结构域(如
CD28
和
4-1BB
)组成,以一种不依赖于主要组织相容性复合体的方式快速扩增、靶向抗原并杀死恶性细胞CAR-T细胞在治疗
B细胞恶性肿瘤
方面的表现超出了预期,并为合成生物学提供新疗法的潜力提供了最好的例子。尽管取得了这些成功,但不到50%的患者在治疗1年后实现了持续的疾病控制,并且大多数患者导致T细胞的效力不足以根除
实体肿瘤
细胞,这主要是由于免疫抑制、T细胞耗竭和衰老。T细胞耗竭阻碍了CAR-T细胞的功效,这是由高抗原负担触发的过度CAR信号或由CAR受体以抗原不依赖的方式聚集引起的持续信号驱动的。这突出了耗竭是细胞免疫治疗进展中的一个关键障碍。通过体外耗竭T细胞模型或患者
源性肿瘤
浸润淋巴细胞的组学分析,已经确定了几个负责抑制细胞治疗的基因,包括转录因子IDH2、
TOX
、
BATF
、
NR4A1
、
ID3
和
SOX4
。其他基于CRISPR-Cas9筛选的研究也发现了潜在的靶点,如
MED12
、
TLE4
、
IKZF2
和
EZH1
,这些靶点调节CAR-T的耐久性和长期的细胞毒性功能。
CD38
是一种单链跨膜糖蛋白,最初被认为是一种T细胞激活标记物,作为一种具有
ADP
-核糖基环化酶和水解酶活性的外酶,并通过平衡细胞外和细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平来显示NADase活性。
CD38
在
自身免疫性疾病
、
肿瘤
和感染性疾病中对T细胞功能障碍有重要影响。最近的研究使用
CD38
敲除作为诱导多能干细胞(iPSC)衍生的NK基因编辑策略,其表现出增强的代谢适应性,以及糖酵解和抗氧化代谢浓度的升高。然而,其在抗
肿瘤
免疫治疗,特别是CAR-T细胞治疗中的作用尚不完全清楚。模式图(Credit: Cell Reports Medicine)该研究确定
CD38
是CAR-T细胞耗竭的一个膜标志,并通过证明CD38酶活性的抑制或
CD38
敲低逆转了“Tonic”信号或
肿瘤
抗原诱导的CAR-T细胞耗竭和最终分化状态,从而扩展了这一发现。这种表型改善增强了CAR-T细胞的细胞毒性能力,因此有助于体内抗
肿瘤
反应的增强。该研究揭示了
CD38
在CAR-T细胞耗竭中的作用,并提示了
CD38
抑制在增强CAR-T细胞治疗的疗效和持久性方面的潜在临床应用。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.xcrm.2024.101400责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
-
适应症
癌症
B细胞白血病
实体瘤
[+1]
靶点
CD38
CD28
4-1BB
[+10]
药物
-
标准版
¥
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