更新于：2024-09-19

BATF

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

B-ATF、B-cell-activating transcription factor、basic leucine zipper ATF-like transcription factor

+ [5]

简介

AP-1 family transcription factor that controls the differentiation of lineage-specific cells in the immune system: specifically mediates the differentiation of T-helper 17 cells (Th17), follicular T-helper cells (TfH), CD8(+) dendritic cells and class-switch recombination (CSR) in B-cells. Acts via the formation of a heterodimer with JUNB that recognizes and binds DNA sequence 5'-TGA[CG]TCA-3'. The BATF-JUNB heterodimer also forms a complex with IRF4 (or IRF8) in immune cells, leading to recognition of AICE sequence (5'-TGAnTCA/GAAA-3'), an immune-specific regulatory element, followed by cooperative binding of BATF and IRF4 (or IRF8) and activation of genes. Controls differentiation of T-helper cells producing interleukin-17 (Th17 cells) by binding to Th17-associated gene promoters: regulates expression of the transcription factor RORC itself and RORC target genes such as IL17 (IL17A or IL17B). Also involved in differentiation of follicular T-helper cells (TfH) by directing expression of BCL6 and MAF. In B-cells, involved in class-switch recombination (CSR) by controlling the expression of both AICDA and of germline transcripts of the intervening heavy-chain region and constant heavy-chain region (I(H)-C(H)). Following infection, can participate in CD8(+) dendritic cell differentiation via interaction with IRF4 and IRF8 to mediate cooperative gene activation. Regulates effector CD8(+) T-cell differentiation by regulating expression of SIRT1. Following DNA damage, part of a differentiation checkpoint that limits self-renewal of hematopoietic stem cells (HSCs): up-regulated by STAT3, leading to differentiation of HSCs, thereby restricting self-renewal of HSCs (By similarity).

关联

100 项与 BATF 相关的临床结果

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100 项与 BATF 相关的转化医学

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0 项与 BATF 相关的专利（医药）

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425

项与 BATF 相关的文献（医药）

2024-12-31·OncoImmunology

Interferon regulatory factor 4 plays a pivotal role in the development of aGVHD-associated colitis

Article

作者: Sauer, Sascha ; Kreft, Andreas ; Harenkamp, Sabine ; Verheyden, Nikita A ; Zeiser, Robert ; Holler, Ernst ; Krueger, Andreas ; Ghimire, Sakhila ; Campe, Julia ; Meedt, Elisabeth ; Lohoff, Michael ; Ullrich, Evelyn ; Bonig, Halvard ; Sunaga-Franze, Daniele Yumi ; Frueh, Jochen T ; Schubert, Ralf ; Haslinger, Denise ; Chiocchetti, Andreas G ; Staudenraus, Daniel

Interferon regulatory factor 4 (IRF4) is a master transcription factor that regulates T helper cell (Th) differentiation. It interacts with the Basic leucine zipper transcription factor, ATF-like (BATF), depletion of which in CD4⁺ T cells abrogates acute graft-versus-host disease (aGVHD)-induced colitis. Here, we investigated the immune-regulatory role of Irf4 in a mouse model of MHC-mismatched bone marrow transplantation. We found that recipients of allogenic Irf4^-/- CD4⁺ T cells developed less GVHD-related symptoms. Transcriptome analysis of re-isolated donor Irf4^-/- CD4⁺ T helper (Th) cells, revealed gene expression profiles consistent with loss of effector T helper cell signatures and enrichment of a regulatory T cell (Treg) gene expression signature. In line with these findings, we observed a high expression of the transcription factor BTB and CNC homolog 2; (BACH2) in Irf4^-/- T cells, which is associated with the formation of Treg cells and suppression of Th subset differentiation. We also found an association between BACH2 expression and Treg differentiation in patients with intestinal GVHD. Finally, our results indicate that IRF4 and BACH2 act as counterparts in Th cell polarization and immune homeostasis during GVHD. In conclusion, targeting the BACH2/IRF4-axis could help to develop novel therapeutic approaches against GVHD.

2024-09-02·Journal of Experimental Medicine

Dynamic Foxp3–chromatin interaction controls tunable Treg cell function

Article

作者: Pagala, Vishwajeeth R ; He, Minghong ; Li, Jun ; Xu, Beisi ; Cross, Richard ; Guy, Clifford ; Zong, Xinying ; Li, Chunliang ; Zhang, Yang ; Djekidel, Mohamed Nadhir ; Huang, Wenjun ; Feng, Yongqiang ; Bai, Lu ; Hao, Xiaolei ; Qi, Wenjie ; Peng, Junmin

Nuclear factor Foxp3 determines regulatory T (Treg) cell fate and function via mechanisms that remain unclear. Here, we investigate the nature of Foxp3-mediated gene regulation in suppressing autoimmunity and antitumor immune response. Contrasting with previous models, we find that Foxp3–chromatin binding is regulated by Treg activation states, tumor microenvironment, and antigen and cytokine stimulations. Proteomics studies uncover dynamic proteins within Foxp3 proximity upon TCR or IL-2 receptor signaling in vitro, reflecting intricate interactions among Foxp3, signal transducers, and chromatin. Pharmacological inhibition and genetic knockdown experiments indicate that NFAT and AP-1 protein Batf are required for enhanced Foxp3–chromatin binding in activated Treg cells and tumor-infiltrating Treg cells to modulate target gene expression. Furthermore, mutations at the Foxp3 DNA-binding domain destabilize the Foxp3–chromatin association. These representative settings delineate context-dependent Foxp3–chromatin interaction, suggesting that Foxp3 associates with chromatin by hijacking DNA-binding proteins resulting from Treg activation or differentiation, which is stabilized by direct Foxp3–DNA binding, to dynamically regulate Treg cell function according to immunological contexts.

2024-08-01·International Immunopharmacology

The significance of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes exhaustion heterogeneity and its underlying mechanism in diffuse large B-cell lymphoma

Article

作者: Zhu, Qiqi ; Zhang, Qiaoyu ; Yang, Yiming ; Jian, Shunhai ; Zeng, Yi ; Chen, Kexin ; Huang, Yifan ; Wang, Li

CD8⁺ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) exhaustion is a major barrier to effective tumor control in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and may consist of heterogeneous populations with different functional states. We profiled the CD8⁺TILs exhaustion heterogeneity and explored its clinical significance as well as the underlying mechanism through single-cell RNA sequencing (n = 7), bulk RNA sequencing (n = 3300), immunohistochemistry (n = 116), and reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction (n = 95), and somatic mutation data (n = 48). Our results demonstrated that exhausted CD8⁺TILs in DLBCL were composed of progenitor and terminal states characterized by CCL5 and TUBA1B, respectively. High terminally exhausted CD8⁺TILs indicated an immunosuppressive tumor microenvironment, activated B-cell-like subtype, inferior prognosis, and poor response to immune checkpoint blockade therapy in DLBCL. Our study further demonstrated that the CD39/A2AR-related signaling may be the potential pathway that promoted the transition of progenitor toward terminally exhausted CD8⁺TILs in DLBCL. Furthermore, the CD39/A2AR-related pathway in DLBCL may be regulated by BATF and STAT3 in exhausted CD8⁺TILs, and MYD88 mutation in tumor cells. Our study highlights CD8⁺TILs exhaustion heterogeneity and its possible regulatory mechanism provides a novel prognostic indicator and can facilitate the optimization of individualized immunotherapy.

项与 BATF 相关的新闻（医药）

2024-08-16

·佰傲谷BioValley

免疫“核心区”

骨髓是造血器官，也是中枢免疫器官，是中央记忆CD8+T细胞的主要蓄水池，记忆CD8+T稳态增殖的首选位点，是保护性免疫的“核心区”。骨髓提供记忆T细胞生存的生态位血T细胞进入骨髓中的血管窦，并通过内皮细胞进入骨髓实质。趋化因子轴CXCL12/CXCR4在中枢记忆T细胞向次级淋巴器官归巢过程中起指导作用，基质细胞上的II型胶原受体CD49b是记忆性CD4T细胞前体迁移到骨髓生存生态位所必需的。骨髓记忆T细胞表达关键的生存受体（IL-7Rα和IL-15Rβ），骨髓基质生态位为记忆T细胞的存活提供了相应的细胞因子（IL-7 和IL-15）。外周和全身抗原在骨髓中诱导一个可扩展的肿瘤常驻记忆CD8+ T细胞池，他们产生多功能性细胞因子，并依赖于IL-15和转录因子（如Blimp-1和Hobit），可对外周产生快速反应。同样，在未暴露的人群中也发现了循环的SARS-CoV-2 反应性CD4+记忆T细胞。这种预先存在的交叉反应性记忆T细胞来自于骨髓，具有多功能性，在塑造对SARS-CoV-2 的系统免疫应答中发挥重要作用。骨髓实质中的干细胞样记忆T细胞在骨髓中还存在一群干细胞样的记忆T细胞（TSCM），特征是c型凝集素CD69和高表达的IL-7R（CD127）。肿瘤特异性和功能性CD8+ TSCM ，表达干细胞抗原-1（Sca-1、CD122）和Bcl-2，在对血源性抗原产生强烈反应后，它们通过粘附分子VCAM-1、p-选择素糖蛋白1和p-选择素或e-选择素转移到骨髓。天然CD4+TSCM在骨髓中与VCAM-1+、IL-15+、IL-7+和CXCL-12+基质细胞共定位。与脾脏驻留的CD4+TSCM相比，骨髓驻留的TSCM能够协助抗体的成熟。 TSCM结合了初始T细胞和记忆T细胞的表型，TCR具有多样性。和激活的T细胞（易发生耗竭）相比，TSCM对耗竭有很好的耐受性。 TSCM表型可以通过抑制与T细胞分化相关的基因，如T-bet、BATF和脱中胚蛋白（eomesodermin，Eomes），以及上调与干细胞相关的基因，如T细胞因子1（TCF1）和淋巴增强子结合因子1（LEF1）。骨髓实质中病毒特异性记忆T细胞富集在人类骨髓中，已经发现了具有独特归巢表型的病毒特异性CD8+ T细胞的选择性累积。与血液相比，针对EBV溶解抗原的CD8+ T细胞在骨髓中富集了3倍。骨髓 T细胞表现出一种独特的CCR5+CXCR6+CXCR3归巢表型，而这在次级淋巴器官或周围器官的T细胞上没有观察到。据报道，持续感染丙型肝炎病毒（HCV）的个体的骨髓样本，富含针对当前和过去的HCV抗原的记忆CD8+ T细胞。肿瘤抗原特异性骨髓记忆T细胞在体外和原位的同源重新激活初次手术乳腺癌患者，其骨髓中含有多个肿瘤抗原反应记忆T细胞，这些T细胞可以被APCs在体外重新激活，并在人类肿瘤异种移植模型中发挥治疗作用。利用新城疫病毒（NDV）的自体肿瘤细胞疫苗（ATV-NDV），记忆T细胞从骨髓重新激活并招募到疫苗接种部位，在随机对照临床研究中观察到的结肠癌患者的长期生存获益。骨髓作为长期免疫记忆组织的理论仍面临许多挑战。这些细胞需要能够自我更新，长期维持，并产生高度增殖的子代，同时能够在再次感染时快速产生应答。参考资料 Slamanig, S.A.; Nolte, M.A. The Bone Marrow as Sanctuary for Plasma Cells and Memory T-Cells: Implications for Adaptive Immunity and Vaccinology. Cells 2021, 10, 1508. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cells10061508 Lucas D.Structural organization of the bone marrow and its role in hematopoiesis.Curr Opin Hematol. 2021 Jan;28(1):36-42. doi: 10.1097/MOH.0000000000000621. Comazzetto S, Shen B, Morrison SJ.Niches that regulate stem cells and hematopoiesis in adult bone marrow.ev Cell. 2021 Jul 12;56(13):1848-1860. doi: 10.1016/j.devcel.2021.05.018. Epub 2021 Jun 18. 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

免疫疗法

2024-05-04

·今日头条

【Science】重磅！樊嘉/高强/张晓明/郭国骥团队最新发文

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：长期以来，人们一直认为B细胞是肿瘤浸润淋巴细胞的重要组成部分，但它们在抗肿瘤免疫中是否起积极或消极作用存在很大争议。在这项研究中，研究人员对 20 种癌症类型的 B 细胞进行了全面的单细胞多组学分析，将肿瘤浸润 B 细胞反应分为生发中心（GC）样和滤泡外（EF），具有癌症类型偏好。重要的是，EF B细胞反应与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和不良预后有关。相反，GC样B细胞反应与肥沃的抗肿瘤免疫和良好的结果有关。 2024年5月3日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、浙江大学基础医学院郭国骥教授团队合作，在《 Science》期刊发表了题为“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers ”的研究论文。该研究结合单细胞转录组、 B细胞受体免疫组库和表观基因组的多组学数据，系统性刻画了肿瘤浸润性B细胞的异质性、动态分化和表观调控机制。创新地揭示了肿瘤微环境中广泛存在的EF应答的癌种偏好性、空间定位特征、临床意义及潜在的诱导调控机制。 https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adj4857#tab-contributors 研究背景 01 肿瘤浸润性B细胞已成为癌症免疫的重要参与者，并作为免疫治疗反应的预测因子。这些B细胞表现出多种功能，主要是通过它们分化成浆细胞产生抗体的能力，但在不同的癌症类型中时空有所不同。剖析不同癌症类型中B细胞的丰度和分化状态有望改善免疫治疗反应。为了编制全面的泛癌B细胞图谱，我们对不同癌症类型患者的配对肿瘤、淋巴结转移、邻近正常组织和外周血进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并纳入了大量已发表的scRNA-seq数据集。在校正批量效应后，该图谱包含来自 20 种癌症类型的 269 名患者的 scRNA-seq 数据。我们组装了具有基因表达谱的单个 B 细胞的 B 细胞受体（BCR）测序，以表征 B 细胞和抗体分泌细胞（ASC）之间的动态转变。我们整合了来自不同癌症的 B 细胞的单细胞染色质可及性景观，以剖析在微调 B 细胞发育中起作用的表观基因组调控网络。我们在成熟与未成熟的三级淋巴结构（TLS）中对 B 细胞进行了空间定位，并研究了引导 B 细胞产生特定反应的潜在调节因子。研究结果 02 本研究，我们揭示了 B 细胞和浆细胞内的大量异质性，鉴定了 15 个 B 细胞亚群和 10 个浆细胞亚群。我们通过计算推导并验证了通过经典生发中心（GC）和替代滤泡外（EF）途径获得 ASC 的两种独立发育途径，并证明了明显的癌症类型偏好。结肠腺癌和肝肝细胞癌分别是富集GC和EF通路的两种代表性癌症类型。我们确认EF显性癌症与免疫反应失调和较差的临床结果相关。然后，我们确定了动态代谢-表观遗传-信号网络，这些网络参与微调肿瘤浸润 B 细胞分化并管理 EF 和 GC 通路之间的平衡。非典型记忆（AtM） B 细胞是 EF 衍生 ASC 的主要祖细胞，表现出疲惫和旁观者表型，并且独立于 GC 通路发育。我们发现AtM B细胞位于未成熟TLS的中心，并在TLS成熟期间在空间上重新定位到外围。最后，我们从机制上将这些发现与特定的转录因子和表观基因组调控联系起来。我们证明了谷氨酰胺衍生的代谢物α-酮戊二酸（α-KG）可以增加AtM B细胞相关转录因子T-bet和BATF的表达并促进其分化，同时激活哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号传导靶标。因此，AtM B 细胞获得免疫调节功能，抑制抗肿瘤 T 细胞反应并促进免疫抑制微环境。研究结论 03 总之，我们编制了人类癌症中B细胞异质性和两种动态分化途径的蓝图，为未来的研究提供了ASC分化轨迹的基础参考。 EF和GC通路的系统比较揭示了不同癌症类型中B细胞状态的异同，突出了与EF通路相关的AtM B细胞免疫抑制微环境相关的不利临床结果。代谢-表观遗传网络非常灵活，可以重新配置B细胞的命运，从而促进B细胞靶向免疫疗法的发展。人类泛癌B细胞图谱的系统分析。我们使用单细胞测序数据分析了来自20种癌症类型的269名患者的474,718个B细胞。通过结合基因表达谱、BCR 序列和染色质可及性，我们研究了肿瘤浸润 B 细胞的多样性和可塑性，并对癌症类型之间的 EF 和 GC 反应性浆细胞进行了多层次比较。我们可视化了它们在TLS成熟过程中的动态空间位置，并确定了调节B细胞分化的潜在代谢表观遗传机制。参考资料： https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adj4857#tab-contributors http://english.siii.cas.cn/research/rp/202405/t20240503_662462.html 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

细胞疗法ASCO会议

2024-02-05

·生物探索

Cell Rep Med | 浙江大学黄河/钱鹏旭/胡永仙发现增强CAR-T细胞免疫治疗效果的新策略

引言嵌合抗原受体(CAR)-T疗法在治疗造血系统恶性肿瘤方面显示出优越的疗效。然而，许多患者未能实现持续的肿瘤控制，部分原因是CAR-T细胞耗尽和有限的持久性。2024年2月1日，浙江大学黄河、钱鹏旭及胡永仙共同通讯在Cell Reports Medicine （IF 14.3）在线发表题为“Inhibition of CD38 enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism”的研究论文，该研究通过对患者来源的CAR-T细胞进行单细胞多组学数据分析，发现CD38是CAR-T细胞耗竭的潜在标志，与相关的转录因子正相关，并在体外耗竭模型中得到进一步证实。此外，抑制CD38活性可以逆转“Tonic”信号或肿瘤抗原诱导的耗竭，而不依赖于单链可变片段设计或共刺激结构域，从而改善CAR-T细胞的细胞毒性和抗肿瘤反应。从机制上讲，CD38抑制协同CD38-cADPR-Ca2+信号的下调和CD38-NAD+-SIRT1轴的激活来抑制糖酵解。总的来说，该研究揭示了CD38在CAR-T细胞耗竭中的作用，并提示了CD38抑制在增强CAR-T细胞治疗的疗效和持久性方面的潜在临床应用。嵌合抗原受体(CAR)由抗原识别结构域，即所谓的单链可变片段(scFv)和细胞内刺激结构域(如CD28和4-1BB)组成，以一种不依赖于主要组织相容性复合体的方式快速扩增、靶向抗原并杀死恶性细胞CAR-T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤方面的表现超出了预期，并为合成生物学提供新疗法的潜力提供了最好的例子。尽管取得了这些成功，但不到50%的患者在治疗1年后实现了持续的疾病控制，并且大多数患者导致T细胞的效力不足以根除实体肿瘤细胞，这主要是由于免疫抑制、T细胞耗竭和衰老。T细胞耗竭阻碍了CAR-T细胞的功效，这是由高抗原负担触发的过度CAR信号或由CAR受体以抗原不依赖的方式聚集引起的持续信号驱动的。这突出了耗竭是细胞免疫治疗进展中的一个关键障碍。通过体外耗竭T细胞模型或患者源性肿瘤浸润淋巴细胞的组学分析，已经确定了几个负责抑制细胞治疗的基因，包括转录因子IDH2、TOX、BATF、 NR4A1、ID3和SOX4。其他基于CRISPR-Cas9筛选的研究也发现了潜在的靶点，如MED12、TLE4、IKZF2和EZH1，这些靶点调节CAR-T的耐久性和长期的细胞毒性功能。CD38是一种单链跨膜糖蛋白，最初被认为是一种T细胞激活标记物，作为一种具有ADP-核糖基环化酶和水解酶活性的外酶，并通过平衡细胞外和细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平来显示NADase活性。CD38在自身免疫性疾病、肿瘤和感染性疾病中对T细胞功能障碍有重要影响。最近的研究使用CD38敲除作为诱导多能干细胞(iPSC)衍生的NK基因编辑策略，其表现出增强的代谢适应性，以及糖酵解和抗氧化代谢浓度的升高。然而，其在抗肿瘤免疫治疗，特别是CAR-T细胞治疗中的作用尚不完全清楚。模式图（Credit: Cell Reports Medicine）该研究确定CD38是CAR-T细胞耗竭的一个膜标志，并通过证明CD38酶活性的抑制或CD38敲低逆转了“Tonic”信号或肿瘤抗原诱导的CAR-T细胞耗竭和最终分化状态，从而扩展了这一发现。这种表型改善增强了CAR-T细胞的细胞毒性能力，因此有助于体内抗肿瘤反应的增强。该研究揭示了CD38在CAR-T细胞耗竭中的作用，并提示了CD38抑制在增强CAR-T细胞治疗的疗效和持久性方面的潜在临床应用。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.xcrm.2024.101400责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 颠覆性发现：我们肠道微生物中隐藏的“奇异RNA碎片”

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