流感疫苗保护的持久性决定了接种的最佳时机？

2023-11-25

疫苗信使RNA临床1期核酸药物

流感是一种呼吸道疾病，每年导致全球约300万至500万例严重疾病病例，约29万至650万人死亡。一般建议所有6个月及以上的人群接种流感疫苗，特别是有流感相关并发症或住院风险较高的群体，包括孕妇、患有慢性疾病的成人和儿童以及65岁及以上的人。并且建议每年接种疫苗。一、流感病毒的生命周期及其抗体靶点图1 流感病毒的生命周期及其抗体靶点流感病毒通过粘膜表面进入人体，主要通过病毒粒子上的血凝素(HA)与粘蛋白上的末端唾液酸残基结合，属于一种抵抗宿主细胞结合的自然防御机制。神经氨酸酶(NA)通过切断末端唾液酸残基来释放病毒，从而使得病毒穿透粘膜液到达目标细胞，并附着在唾液化的宿主细胞受体上并被内吞，该过程可能诱发抗体反应。然后，靶细胞内体被酸化，从而触发ha介导的内体和病毒膜融合，病毒基因组被释放进入细胞核，在细胞核中生成病毒RNA 、cRNA 和mRNA，使蛋白质表达。HA、NA和甲型流感病毒M2离子通过内质网和高尔基体到达细胞表面。病毒内部蛋白，包括基质蛋白(M1)、核蛋白(NP)、聚合酶(PB1、PB2和PA)和核输出蛋白(NEP)，被包装在有HA和NA的病毒粒子上。非结构蛋白1 (NS1)、PB1-F2和PA-X一般不发生这一过程。在细胞表面，B细胞可以检测到HA、NA和M2蛋白，并且可以诱导针对这些蛋白的免疫反应。病毒NP，虽然通常只存在于细胞内，但也会出现在细胞表面的斑块上，也可以被B细胞识别。由于HA和唾液酸之间的相互作用，新生的病毒颗粒粘附在宿主细胞的细胞膜上，并被NA通过切断末端唾液酸残基来释放。在这一过程中，HA和NA的多少是接近的，但M2却以极低拷贝数存在，这是因为病毒膜保护内部蛋白质不被B细胞识别。最后，为了产生感染性病毒，HA必须被存在于呼吸道中的宿主蛋白酶裂解为HA1和HA2亚基(这一过程与高致病性禽流感病毒略有不同)。二、流感病毒抗体的作用机制抗体可以干扰病毒生命周期的不同阶段。上呼吸道主要通过分泌IgA1来保护细胞免受流感病毒的侵害，而在下呼吸道中IgG1则占主导地位。神经氨酸酶(NA)活性可将进入的病毒粒子从粘蛋白上的诱饵受体中释放出来，但该活性可被NA特异性抗体阻断。具有血凝抑制活性的抗体与HA头部结构域结合可以阻断血凝素(HA)和唾液化的宿主细胞受体之间的相互作用。病毒和内体膜的融合可以被透明质酸柄靶向抗体阻断，这些抗体将透明质酸锁定在融合前的构象中。当新生病毒粒子的HA与宿主细胞表面的唾液酸结合时，病毒要从宿主细胞释放出来，那么NA活性至关重要。这种活性可以被直接结合NA的抗体或结合HA的头部或茎部的抗体介导的位阻所阻断。HA被切割成HA1和HA2亚基才能产生感染性病毒颗粒。这通常发生在病毒从细胞中释放出来后，并由气道蛋白酶介导。然而，HA茎特异性抗体可以结合在HA的裂解位点附近并抑制这一过程。HA柄和NA和M2蛋白的抗体可触发Fc受体(FcR)介导的针对感染细胞的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)。这也可能涉及到病毒粒子的ADCP。目前尚不清楚针对核蛋白(NP)和其他内部蛋白的抗体在这一机制中起什么作用。另外，HA茎的抗体也被证明可以激活补体，从而导致被感染细胞的死亡。三、天然流感病毒感染和疫苗接种诱导的抗体应答图2 抗流感病毒抗体的作用机制流感病毒的自然感染可以诱导长期免疫反应，可能对特定病毒株形成终身免疫。一般来说，流感疫苗接种都诱导了类似的疫苗应答模式，使接种后一个月抗体应答增加，随后在接种后6个月减弱。此外，添加了佐剂的流感疫苗通常比标准流感疫苗表现出更高的抗体应答。流感疫苗的抗体反应贯穿整个流行季节，特别是在儿童中。图3 天然流感病毒感染和疫苗接种诱导的抗体应答四、在典型流感季节接种流感疫苗后存在持续抗体反应即使流感疫苗的反应在6个月内减弱，疫苗接种仍可能在保护方面提供显著优势，佐剂疫苗可能会增强这一优势，特别是在儿童中。但是需要进一步的研究来确定抗体反应开始下降的确切时间，以便更好地告知流感疫苗接种计划的最佳时间。疫苗保护的持久性是决定最佳接种时间的一个重要因素，因为早期接种疫苗可能导致在病毒仍在流行的季节后期保护不足。在考虑开始疫苗接种计划的最佳时间时，需要考虑以下两点，即在推迟接种疫苗以减少抗体发生减弱的可能性和在流感病毒开始传播之前接种疫苗，都可以达到高覆盖率之间的平衡。五、疫苗对人体的保护可能受个人特征和对感染敏感性的影响研究表明在接种流感疫苗的前六个月，抗体水平仍然高于疫苗接种前的水平。当对A/H1N1、A/H3N2和B毒株进行联合估计时，儿童在接种佐剂和标准流感疫苗6个月后，体内抗体水平仍然显著高于接种前的水平，且特异性疫苗应答一致。然而，与佐剂接种疫苗者相比，标准流感疫苗组接种后和接种前的差异较小。图4 儿童流感疫苗流感疫苗类型和毒株在疫苗接种后6个月和疫苗接种前之间的差异研究表明，流感疫苗接种后6个月能提供更好的保护，而佐剂疫苗可能会随着接种时间的延长而产生更高的抗体。图5 儿童流感疫苗流感疫苗类型和毒株接种疫苗后6个月和接种前血清保护率的差异研究报告分析中表明，总体而言，在65岁及以上的人群中，与重复接种疫苗者相比，在接种疫苗后6个月观察到的抗体水平更高。图6 老年人按流感疫苗类型、毒株和疫苗接种史在疫苗接种后6个月和疫苗接种前GMT之间的差异图7 老年人按流感疫苗类型、毒株和疫苗接种史分列的疫苗接种后6个月和疫苗接种前血清保护率的差异六、流感抗体在6个月内减弱但仍具优势在接种疫苗后6个月，人体对流感疫苗的抗体反应下降，但仍高于接种前的水平，特别是在儿童中。有趣的是，老年人的抗体反应因接种流感疫苗的经历而有所不同。在以前未接种疫苗的个体中，接种疫苗后6个月的抗体反应高于接种前的个体。有疫苗接种史的个体的抗体反应上升幅度较小，这可能与抗体反应变慢有关，越来越多的文献支持了这一观点，这些文献报道，在某些情况下，反复接种流感疫苗可以减弱抗体反应，减少接种后抗体上升，但可能减少有效性。然而，年龄和免疫衰老对重复接种疫苗对抗体反应的影响仍不清楚。七、结论目前大多数的研究只提供了疫苗接种前、疫苗接种后1个月和6个月的免疫原性数据，在第1个月和第6个月的数据点之间有很大的时间差距。因此，不能评估抗体滴度的衰减率，结果也不能用来评估流感疫苗接种的最佳时机。在典型流感季节，流感疫苗接种后人体会产生持续抗体反应，目前还需要更多的数据和荟萃分析来得出抗体反应会在流感疫苗免疫应答季内减弱受哪些因素影响。还需要进一步的研究来确定抗体反应开始下降的确切时间，以更好地告知流感疫苗流感疫苗接种计划的最佳时间。参考文献：[1]Doyon-Plourde P, Przepiorkowski J, Young K, Zhao L, Sinilaite A. Intraseasonal waning immunity of seasonal influenza vaccine - A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2023 Jul 12;41(31):4462-4471. doi: 10.1016/j.vaccine.2023.06.038.[2]Rajendran M, Krammer F, McMahon M. The Human Antibody Response to the Influenza Virus Neuraminidase Following Infection or Vaccination. Vaccines (Basel). 2021 Aug 2;9(8):846. doi: 10.3390/vaccines9080846.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。