心衰新药4年等来FDA上市绿灯 |第一现场

2023-05-30

引进/卖出医药出海

// 被赛诺菲放弃的索格列净，成为FDA批准的首款SGLT1/2双靶点抑制剂，在心衰方面的疗效全面超越SGLT2单靶点抑制剂。一向对慢性病用药临床研究数据要求苛刻的FDA，最近却对一款新药格外开恩。上周五Lexicon Pharmaceuticals宣布，其产品索格列净（sotagliflozin）获FDA上市批准，用于降低成人患者因风险因素导致发生心血管事件死亡、心力衰竭而住院或接受急救的风险。索格列净递交的两项研究SOLOIST和SCORED，试验对象都仅限于2型糖尿病患者。出人意料的是，FDA最终却未限定使用者是否患糖尿病，也未限定左心室射血分数（LVEF）。指标全面超越单靶点同类产品此次FDA将索格列净适应症范围扩大至研究以外人群，猜测一方面是基于同类产品的研究经验，更重要的应该还在于其展示出SGLT1/2双重抑制剂对比于SGLT2单靶点抑制剂的疗效优势。近年，SGLT2抑制剂作为降糖药开发的同时，意外被发现对心力衰竭有预防和治疗作用，成为新药研发领域的一项重要突破。自2020年以来，已有多款SGLT2抑制剂心衰适应症获FDA批准，如恩格列净、达格列净等，适应症覆盖也逐渐从射血分数降低扩大到射血分数保留的心衰。FDA对心衰药物的要求是“三好学生”，获批产品必须在三个主要指标上体现出治疗获益，包括总MACEs事件风险率、总心血管死亡事件风险率、总心衰住院风险率。而在上述三项指标上，索格列净的表现均对比安慰剂组有显著差异，同时数据较已上市的“列净”类产品，也有较大改善（见下表）。来源|上海研健整理除此以外，索格列净最明显的进步之处，体现在降低中风和心梗事件发生风险上。从数据看，目前已上市的SGLT2抑制剂并不能在该指标上让患者获益，而索格列净降低两项事件的发生率均超过30%。赛诺菲没有坚持到最后SGLT1/2双靶点抑制剂的设计理念，是利用双通道同时减少消化道对葡萄糖的吸收，以及肾小管对葡萄糖的重吸收。以此进一步减少糖尿病患者的葡萄糖吸收量，并为伴有肾损伤的人群提供更优治疗选择。赛诺菲曾对上述产品在糖尿病领域的开发寄予厚望。2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订合作开发协议，获得索格列净全球开发和商业化权利。该合作首付款3亿美元，此外还有14亿美元的里程碑付款及一定比例的销售分成。赛诺菲当时做出这样的决定，并不能说是赌徒心态，毕竟SGLT2单靶点抑制剂已诞生多款重磅炸弹。谁料后来SGLT1/2双靶点抑制剂在糖尿病适应症上的开发会如此坎坷。索格列净的首个适应症上市申请就遭FDA当头一棒。在与赛诺菲达成合作后，索格列净完成了数项与1型糖尿病治疗有关的研究，并于2019年4月获欧盟批准，用于接受最佳胰岛素疗法但血糖控制仍不达标的1型糖尿病成人患者。然而，FDA却因担心可能导致糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险而拒绝了索格列净的上市申请。事实上，SGLT2单靶点抑制剂未获批1型糖尿病适应症，也主要因为这一原因，索格列净未能将其克服。而索格列净在2型糖尿病上开展的几项临床研究，结果也是喜忧参半。在最能说明SGLT1/2双靶点抑制剂优势的肾损伤患者研究中，索格列净相比于选择性SGLT2抑制剂，在伴有轻、中度肾损伤的糖尿病患者（损伤程度小于DKD3a）中显示出不错的降糖效果，但未能给伴有更严重肾损伤（DKD3b及以上）的2型糖尿病患者带来额外的临床收益。这成为压垮赛诺菲信心的最后一根稻草。2019年赛诺菲宣布与Lexicon终止索格列净项目合作，为此还向Lexicon支付了2.6亿美元的分手费。而Lexicon也因缺少支持，无法继续推进已经启动的多项3期临床研究，其中包括SOLOIST和SCORED两项大型临床研究，只得在2021年使用中期分析结果向FDA递交心衰适应症上市申请。面对索格列净时隔4年获批心衰适应症的消息，不知赛诺菲此时会作何感想？根据GlobalData的预测，到2028年仅全球8个主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国），心衰药物市场年复合增长率达19.5%，预计2028年市场规模将达221亿美元。国内有同类产品在研除了已获批上市的索格列净，全球还有两款SGLT1/2双靶点抑制剂进入临床研究阶段，分别是诺华的LIK066以及上海研健的YG1699。其中上海研健的YG1699是国内唯一进入临床研究的SGLT1/2双靶点抑制剂。该公司提到，2022年YG1699已获FDA首肯，可直接在美国启动心衰适应症的2期临床研究。研健公司研发负责人李成海说：“YG1699与索格列净（同期所获得的数据）相比具有多重优势，它在安全窗、人体PK暴露量及生物活性等方面都远好于索格列净。对于业内普遍关注的索格列净酮症酸中毒（DKA）问题，YG1699在已经完成的T1DM治疗2期临床研究中，在人为增加DKA风险因素的条件下，未观察到有受试者出现该不良反应。并且该研究结果同时显示，YG1699的疗效显著好于头对头比较的达格列净。”（具体数据见下图）图中：纵坐标是餐后血糖，横坐标是时间。深灰色线是对照组，绿线是达格列净10mg，橘色和红色分别是YG1699的10mg和25mg。图中显示：未用药和使用达格列净的两组，在90分钟内血糖是上升的。90分钟开始，达格列净起效开始降糖。而YG1699的10mg和25mg均在吃药后立刻起效，并保持血糖平稳。试验证明：YG1699在降糖和控制餐后血糖平稳方面优于达格列净。根据研健提供的资料，YG1699具有更高的人体PK暴露量（见下表），在25mg用药剂量时，血药浓度即可达到索格列净400mg剂量时的4倍。来源|上海研健整理还值得一提的是，研健现任首席医学官（CMO）Pablo Lapuerta，之前就曾在Lexicon公司任全球执行副总裁兼CMO，主导了索格列净产品的多项临床开发。索格列净在心衰领域的获批，增加了国内SGLT1/2双靶点抑制剂研发者的信心。但接下来公司着手启动全球大规模3期临床研发，还需要投入大量的资金和人力支持。未来SGLT1/2双靶点抑制剂还能在哪些适应症上崭露头角，包括YG1699未来的临床研究进展，这些都值得期待。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第1892期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com