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CMI |
武汉大学
林丹丹/钟波/陈小奇发现双硫仑通过靶向
RNF115
改善STING/
MITA依赖性炎症
和自身免疫
2024-01-30
·
生物探索
引言
STING
(也称为
MITA
)是一种介导细胞质DNA触发信号的接头蛋白,细胞质自身DNA或功能获得突变异常激活
STING
/
MITA
会导致严重的
炎症
。2024年1月24日,
武汉大学
林丹丹、钟波及陈小奇共同通讯在Cellular & Molecular Immunology(IF 24)在线发表题为“
Disulfiram
ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting
RNF115
”的研究论文,该研究发现STING介导的
炎症
和自身免疫可由
RNF115
促进,并可由
RNF115
抑制剂双硫仑(DSF)缓解。在Trex1-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠中,敲除
RNF115
或用DSF治疗可显著抑制全身
炎症
和自身免疫致死性,恢复免疫细胞发育。此外,RNF115的敲低或药理抑制可显著下调外周血中dsDNA浓度较高的
系统性红斑狼疮(SLE)
患者外周血中
IFN-α
、IFN-γ和促炎细胞因子的表达。从机制上讲,敲除或抑制
RNF115
会损害转染cGAMP的各种类型的细胞以及
Trex1
-/-小鼠的器官和细胞中STING的寡聚化和高尔基体定位。有趣的是,敲除
RNF115
会抑制髓细胞中STINGN153S的激活和高尔基定位以及促炎细胞因子的表达,而内皮细胞和成纤维细胞则不会。这些发现突出了
RNF115
介导的
STING
和STINGN153S的细胞类型特异性调控,并为
STING
相关
自身免疫性疾病
提供了潜在的靶向干预策略。在稳态条件下,宿主DNA被隔离在细胞核或线粒体中。在应激条件下,核DNA或线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中并在细胞质中积累,或者在DNA酶II和
TREX1
等基因突变的作用下,激活cGAS-cGAMP-STING轴,诱发严重
炎症
。例如,
TREX1
是一种降解自身DNA的DNA外切酶,
TREX1
的功能丧失突变与人类
自身免疫性疾病
密切相关,如
Aicardi-Goutieres综合征(AGS)
、视网膜血管病变伴
脑白质营养不良(RVCL)
和
系统性红斑狼疮(SLE)
。
TREX1
的功能缺失突变或敲除导致细胞质中自身DNA的积累和
cGAS
-cGAMP-STING通路的持续激活,从而引发自身免疫反应。因此,
Trex1
-/-和TREX1D18N小鼠会出现严重的
全身性炎症
,并表现出致命的自身免疫,这种免疫可以通过
STING
的缺失在基因上得到拯救,这表明
STING
在由自身DNA引起的
自身免疫性疾病
中发挥着重要作用。除了胞质DNA外,
STING
的功能获得突变(其中最常见的是STINGN154s和STING V155M)介导下游信号通路的激活,导致一种称为
STING
的
自身免疫性疾病
,与婴儿期发病相关的
血管病变(SAVI)
。
SAVI
患者表现为
全身性炎症
、
间质性肺疾病
、外周血单个核细胞(PBMCs)中IFN产生和ISG特征表达旺盛。在小鼠模型中,携带STINGN153S或STINGV154M突变(分别与人类STINGN154S或STINGV155M同源)的杂合敲入小鼠表现出骨髓细胞扩增、T细胞减少、
肺部炎症
和过早死亡。激活功能性NF-κB途径和
炎症
基因特征,而不是激活
IRF3
途径,在STINGN153S小鼠中起主导作用,因为在STINGN153S小鼠中删除
IRF3
、
IRF7
或IFNR1不能挽救致命的自身免疫表型。在机制上,在缺乏cGAMP的情况下,获得功能的
STING
突变体会自发和组成性地从内质网转移到高尔基体,从而触发
炎症
细胞因子的诱导。然而,
STING
的功能获得突变体是否需要翻译后修饰来实现其自发的ER-to-Golgi易位以及相关的潜在机制尚不清楚。因此,破译
STING
激活的调控机制和靶向活化的
STING
将为理解自身免疫和开发
自身免疫性疾病
的潜在治疗策略提供见解。抑制RNF115可下调
SLE
患者外周血细胞中促炎细胞因子的表达(Credit: Cellular & Molecular Immunology)
RNF115
参与
乳腺癌
、
肺腺癌
和
胃癌
的
肿瘤
发生和恶性细胞的迁移。最近报道,RNF115通过催化
RAB1A
和
RAB13
的泛素化并抑制它们与鸟苷二磷酸(GDP)解离抑制剂(GDI)的相互作用来抑制TLRs的再激活,从而负性介导内质网和高尔基体后TLRs的转运。还证明,
RNF115
通过催化MAVS的泛素化,构成性地破坏MAVS的稳定。相反,
RNF115
介导STING的k63连锁泛素化,促进其在
HSV-1感染
后的寡聚、运输和活化。然而,在
自发性炎症
的情况下,
RNF115
是否调控
STING
的活性,以及其潜在的机制仍有待研究。该研究报道RNF115是一种E3连接酶,在
Trex1
-/- 细胞和组织中与
STING
相互作用。RNF115通过催化
STING
或STINGN153S的k63连锁泛素化来促进
STING
介导的
炎症
和自身免疫,该泛素化被
RNF115
抑制剂双硫醚(DSF)减弱。
RNF115
的缺失或药理抑制可减弱
Trex1
-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。此外,敲除
RNF115
或用DSF治疗显著下调外周血dsDNA浓度高的
SLE
患者外周血PBMCs中IFN-α、
IFN-γ
和促炎细胞因子的表达。从机制上讲,敲除或抑制
RNF115
会损害
TREX1
缺陷小鼠细胞和器官中与K63相关的
STING
泛素化和寡聚化,并抑制髓细胞中STINGN153S的高尔基定位。该研究结果强调了
STING
受
RNF115
调控作为
自身免疫性疾病
治疗干预靶点的过程。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41423-024-01131-3责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
武汉大学
适应症
炎症
系统性红斑狼疮
自身免疫性疾病
[+12]
靶点
RNF115
STING
TREX1
[+6]
药物
双硫仑
CGP-35269
标准版
¥
16800
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