2024年最强基因疗法：Q1大卖近10亿元，原因何在？

2024-06-01

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基因疗法上市批准信使RNA寡核苷酸

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。Elevidys是小核酸龙头Sarepta Therapeutics与罗氏合作开发的一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，2023年6月22日获批用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），定价为320万美元/剂，这是世界范围内首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法。Sarepta公布的2023年报告中显示Elevidys销售额达2.004亿美元（约14.5亿元），销售额远超预期，而Elevidys在2024 Q1销售额约为1.34亿美元（约9.7亿元），这一成绩远超过华尔街对于Elevidys的销售额预测。Elevidys这样的天价药为何上市初年就获得如此好的成绩呢？背后的原因还是要从其适应症-杜氏肌营养不良症说起。DMD领域缺乏针对其病因的治疗药物杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种X染色体连锁的隐性遗传疾病，由DMD基因突变引起。该基因是目前人类中已知最大的基因，包含79个外显子，编码含有3685个氨基酸的抗肌萎缩蛋白，其突变类型复杂且异质性高，因此其治疗药物的开发也十分困难。患有DMD的个体在他们的肌肉中产生功能性低或者没有功能的抗肌萎缩蛋白，这种缺乏功能性抗肌萎缩蛋白是导致DMD病症的唯一原因。抗肌萎缩蛋白的缺失会引发全身性慢性肌纤维损伤、炎症和肌肉纤维丢失，使患者逐渐失去运动功能并死于呼吸及循环衰竭。国内外常用类固醇激素结合多学科诊疗延缓DMD患者运动能力丧失，提高患者的生存质量；但类固醇激素治疗伴有肥胖、矮小、骨质疏松等副作用，且不能改变疾病的最终结局。目前DMD的治疗已经从传统治疗药物发展到了基因治疗药物，基因替代、外显子跳跃、基因组编辑、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热点,但仍存在局限性。（一）外显子跳跃疗法外显子跳跃疗法通过预先设计好的反义寡核苷酸（AONs）特异性地作用于pre-mRNA，以恢复ORF的方式调节其剪接，跳过致病突变部位。目前多数AONs类药物的开发仍集中在突变热点区域，仅可用于携带外显子44、45、51及53突变的DMD患者。Sarepta开发的ASO药物Exondys 51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen）分别于2016年、2019年和2021年获FDA加速批准，分别用于外显子51、53和45跳跃的杜氏肌营养不良。Nippon Shin⁃yaku公司开发的Viltolarsen同为外显子53跳跃治疗药物，于2020年先后在日本和美国被批准上市。Viltolarsen为更小的21聚体AON药物，相同剂量下Viltolarsen可能具有更高的AON含量。但是，外显子跳跃治疗也具有其局限性，这些药物只适用于一小部分患者，这可能会导致临床试验患者招募困难，试验难以进行，药物开发成本增加，使得药品上市后价格昂贵，多数患者无法承担终身治疗费用。最终，研发企业可能会因收益不足等问题难以为继。此外还存在转导不足的问题，尤其是在心脏组织中，转导效率低下，组织摄入不稳定，需频繁用药才能达到治疗效果。（二）终止密码子通读治疗终止密码子通读治疗又称为无义突变通读治疗，一些化合物通过与核糖体的结合，阻止终止密码子的信号识别，从而跳过这个错误的终止密码子，诱导提早出现的终止密码通读，从而继续翻译Dys。该方法适用于所有无义突变DMD患者，其占总患者人群的10％～15％。2014年欧盟委员会批准了药物 Ataluren(商品名Translarna)进人欧洲市场，这也是全球第一个针对无义突变基因型DMD的基因治疗药物。该药可减少核糖体对提前终止密码子的敏感性，使mRNA在翻译时在终止密码子处不终止而继续翻译(即“通读”)，它被批准用于治疗DMD基因无义突变的患者(约占DMD患者的13%)。但其在美国的上市申请于2017年被拒绝，PTC公司目前将继续向美国FDA提交药物上市申请，如果一切顺利，FDA或许批准Translarna上市或将在2024年期间完成。（三）CRISPR/Cas9介导的基因疗法CRISPR/Cas9是一种基因编辑工具，来源于针对病毒的细菌免疫系统，目前已被应用于DMD的治疗研究。多个临床前研究表明CRISPR-Cas系统可以用于纠正导致DMD 的多种遗传突变，并为永久纠正DMD提供了潜在的基因治疗前景，例如，Min YL[1]等通过向44号外显子缺失的小鼠模型中注射重组AAV包装的Cas9核酸酶和单向导 RNA，可以恢复抗肌营养不良蛋白表达以及肌肉收缩能力的改善。然而，目前CRISPR/Cas9介导的基因疗法仍处于体外细胞和动物实验阶段，其中首要的便是基因编辑工具中普遍存在的脱靶效应。当治疗导致了错误的基因编辑时，可能会对患者产生永久性损害。因此，基因编辑尚未进入临床研究阶段，对于应用于人体的安全性和有效性还需进一步临床试验证实。作为基因缺陷导致的疾病，针对病因的精确治疗是最佳手段，但是由于技术限制和研究阻碍，一直没有针对DMD的有效基因治疗出现，而市面上已有的治疗方法都只能限制于缓解疾病症状，真正有效的药物位置仍然是空缺的--直到Elevidys的出现。Elevidys作为首款获批上市的DMD基因疗法满足该领域日益增长的需求Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白解决DMD的根本病因，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。这是世界范围内首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法，也是首个针对儿童遗传疾病的基因疗法。Elevidys的获批标志着DMD治疗领域的重大进展，从此可以为DMD患者提供针对疾病根本成因的治疗方法，而不仅仅是控制症状。腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）外包二十面体衣壳蛋白，为无包膜单链线状DNA缺陷型病毒。目前已发现AAV的12种血清型和130多种突变型，各型的转染率和组织特异性有所不同。其中，对骨骼肌的组织特异性以AAV1、6、8较高，心肌则以AAV9最高。基因转导中有许多载体可供选择，因AAV具有宿主范围广、安全性高、转染率高等特点，被公认为是治疗DMD的最佳基因载体。ELEVIDYS的批准基于一项分为两部分的Ⅱ期临床研究（NCT03769116），该研究呈现的数据表明，替代终点（微dystrophin表达量）的增加可以预测较小年龄患者的临床收益，但在较大年龄患者中的效果并不理想。因此，FDA将其治疗对象限制为 4～5 岁DMD儿童。FDA的持续批准与年龄扩展取决于正在进行的全球性Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究结果（NCT05096221、NCT05881408）。Elevidys的临床益处（包括改善运动功能）尚未确定。作为批准的条件，FDA要求该公司完成临床研究以确认该药物的临床益处。所需的研究旨在评估Elevidys是否可以改善已确认DMD基因突变的动态DMD患者的身体功能和活动能力。该研究正在进行中并已全部入组。该机构将尽快审查该试验的数据，以考虑是否需要采取进一步行动，例如修改适应症或撤回Elevidys。2019年12月罗氏与Sarepta达成28.5亿美元合作，共同开发Elevidys。其中，罗氏获得Elevidys在美国以外地区的商业化权利，Sarepta则负责临床开发和生产。2023年6月Elevidys以8∶6的微弱票势通过FDA加速批准，用于治疗4至5岁DMD儿童患者，成为全球首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法。2023年8月正式销售交付，定价为320万美元/，成为史上第二贵基因治疗产品。短短2个月，Elevidys业绩竟超Sarepta另外两款DMD疗法Amondys 45（6627万美元）和Vyondys 53（3165万美元）。2023年10月Sarepta Therapeutics 公布DMD基因疗法Elevidys 的3期验证性临床EMBARK研究没有达到NSAA（北极星动态评估，运动功能测量指标）主要终点，但达到了次要终点。初步数据显示，接受基因治疗的患者的NSAA评分相对于基线仅增加了2.6分，而接受安慰剂的患者增加了1.9分，这一结果没有统计学意义。消息公布后，Sarepta股价当日暴跌37.47%。但由于研究达到次要终点，Sarepta坚持，“这些结果是具有临床意义的治疗益处的有力证据。”2023年12月Sarepta宣布已向FDA提交Elevidys 的生物制品许可申请（BLA）的疗效补充文件，寻求将Elevidys 的适应证扩展到治疗携带DMD基因突变的DMD患者，即寻求全面批准，将适应证扩展到所有年龄段。Elevidys安全性、耐受性良好Elevidys的安全性得到了严格验证，患者无需承担高额的风险。接受Elevidys治疗的患者最常报告的副作用是呕吐、恶心、急性肝损伤、发热（发烧）和血小板减少症（血液中血小板计数异常低）。在使用Elevidys治疗前应监测患者的肝功能，并在治疗后的前三个月每周监测一次。接受 Elevidys治疗的患者也可能面临严重免疫介导性肌炎（肌肉炎症）的风险。此外，在临床试验中使用 Elevidys 后，观察到心肌炎和肌钙蛋白-I升高。在服用 Elevidys 之前应监测肌钙蛋白-I水平，并在治疗后第一个月每周监测一次。未来，我们期待通过真实世界数据全面了解ELEVIDYS的长期安全性、有效性。全球DMD的基因疗法研究进展目前全球可并非只有SRP-9001一项针对DMD的基因疗法，紧随其后的还有辉瑞以1.5亿美金从Bamboo Therapeutics收购的DMD基因疗法fordadistrogene movaparvovec（研发代码：PF-06939926），这是一款在研静脉注射基因疗法，使用重组腺相关病毒9 (rAAV9)衣壳在人类肌肉特异性启动子的控制下传递缩短的人类肌营养不良蛋白基因。该疗法已获得美国FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格。目前正处于3期临床阶段，在8个国家开设了14个试验点。不过5月7日，辉瑞在一封信中透露，参与II期DAYLIGHT研究的一名患有DMD的小男孩已经死亡。由于该患者的死亡，辉瑞暂停了另一项针对4~7岁患者的3期研究交叉给药。目前辉瑞仍在确认该患者死亡原因。早在2021年，1名16岁男孩经治疗后死于心源性休克，导致美国FDA暂停辉瑞的DMD试验，后辉瑞采取补救措施，使得研究重新启动。GNT0004是一种基于腺相关病毒8（AAV8）载体的基因疗法，含有一个缩短但功能正常的DMD基因（hMD1），编码杜氏肌营养不良患者缺乏的肌营养不良蛋白。截至目前，已有5名年龄在6至10岁之间的患者接受了GNT0004治疗，其中2名患者接受了第一剂量水平的治疗，3名患者接受了第二剂量水平的治疗。初步的安全性和药效学结果表明，GNT0004与免疫预防治疗相结合具有良好的耐受性，在微肌营养不良蛋白表达和功能改善方面也有疗效。此外还有多款基因疗法处于临床早期阶段，有望为DMD患者提供新的治疗选择：总结已上市的DMD治疗药物虽然以通读疗法与外显子跳跃疗法居多，但它们特殊的治疗机制使得药物只能覆盖少部分DMD患者。与这些疗法相比，以Elevidys为代表的AAV介导基因替代疗法理论上可适用于所有患者，且无需多次给药，因此上市之初便大受追捧。但该疗法须由病毒作为载体，且载体量较大，外源性微dys⁃trophin的引入可能会导致强烈的免疫反应。并且AAV的构建时间、经济成本极高，Elevidys单次治疗费用甚至高达320万美元，这也使其治疗成本与临床收益不成正比。未来AAV疗法应着眼于降低载体构建成本，优化载体的安全性，并通过与上市地区政府机构合作推出更优惠的支付政策，使患者、市场及药品研发企业之间形成良性循环。参考资料:[1]Sarepta公司官网[2]Min YL, Li H, Rodriguez-Caycedo C, et al. CRISPR-Cas9 cor－rects Duchenne muscular dystrophy exon 44 deletion mutations in mice and human cells[J]. Sic Adv, 2019, 5(3): eaav4324.[3]Salmaninejad A， Valilou SF， Bayat H，et al. Duchenne muscu⁃ lar dystrophy： an updated review of common available therapies［J］. Int J Neurosci，2018，128（9）：854-864.