Molecular Therapy Nucleic Acids: Nlgn环状RNA介导阿霉素诱导的心脏重构和纤维化

2022-05-30

·生物谷

尽管阿霉素作为一种化疗药物被广泛用于治疗各种类型的癌症，但由于其心脏毒性，它会产生严重的副作用。阿霉素的心脏毒性可能导致反应性氧化应激，改变DNA功能和基因表达，阻止DNA复制，诱导细胞凋亡。

广泛的细胞功能障碍和死亡导致心脏重构，伴随着I型和III型胶原的异常堆积，以及转化生长因子β(TGF-β)信号的失调。随着时间的推移，心脏重构会导致心肌纤维化、肥大、扩张、心肌病，以及无法满足心脏容量和压力需求的收缩强度下降。

这种重构是不可逆转的，会导致心肌功能障碍和心力衰竭。其机制还不是很清楚。研究者最近发现，当表达CircNlgn的转基因小鼠表现出心脏重构、心脏纤维化和心力衰竭时，似乎与介导阿霉素的作用有关。

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来源: 生物谷

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近日，来自加拿大桑尼布鲁克健康科学中心的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“The circular RNA circNlgn mediates doxorubicin-induced cardiac remodeling and fibrosis”的文章，该研究对减轻癌症患者阿霉素治疗的副作用具有治疗意义。

阿霉素是一种化疗药物，通常用于治疗许多类型的癌症，但它有副作用，包括呕吐、皮疹、脱发和骨髓抑制。最危险的副作用是心肌病、心肌纤维化和心力衰竭，因为阿霉素会产生细胞毒性并阻止DNA复制。目前还没有治疗方法来阻止这些副作用。

研究者已经建立了一个高表达CircNlgn环状RNA的转基因小鼠系，并表明CircNlgn是阿霉素诱导的心肌纤维化的介质。CircNlgn基因的高表达通过上调Gadd45b、Sema4C和Rad50，激活p38和pJNK，从而降低心功能，诱导心肌纤维化。

沉默Nlgn可减少阿霉素对心肌细胞活动的影响，并阻止阿霉素诱导的纤维化相关分子的表达。由CircNlgn翻译的蛋白(Nlgn173)能结合并激活H_2AX，产生gH_2AX，导致IL-1b、IL-2Rb、IL-6、EGR1和EGR3表达上调。

研究者发现，沉默信号通路中的这些分子可以阻止阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，提高心肌细胞活力，减少心脏成纤维细胞的增殖，并抑制胶原的产生。

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CircNlgn表达加重阿霉素诱导的心脏纤维化和心功能损害

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该研究表明，EGR1和EGR3被阿霉素诱导，并被CircNlgn表达上调。由于EGR是组织重塑和纤维化的主要调节者，并且它们是介导CircNlgn效应的下游信号分子，这些分子可能成为减少癌症患者阿霉素副作用的潜在靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jindong Xu et al. The circular RNA circNlgn mediates doxorubicin-induced cardiac remodeling and fibrosis. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 9;28: 175-189. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.007.

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