更新于：2024-09-19

EGR1

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

AT225、early growth response 1、Early growth response protein 1

+ [16]

简介

Transcriptional regulator (PubMed:20121949). Recognizes and binds to the DNA sequence 5'-GCG(T/G)GGGCG-3'(EGR-site) in the promoter region of target genes (By similarity). Binds double-stranded target DNA, irrespective of the cytosine methylation status (PubMed:25258363, PubMed:25999311). Regulates the transcription of numerous target genes, and thereby plays an important role in regulating the response to growth factors, DNA damage, and ischemia. Plays a role in the regulation of cell survival, proliferation and cell death. Activates expression of p53/TP53 and TGFB1, and thereby helps prevent tumor formation. Required for normal progress through mitosis and normal proliferation of hepatocytes after partial hepatectomy. Mediates responses to ischemia and hypoxia; regulates the expression of proteins such as IL1B and CXCL2 that are involved in inflammatory processes and development of tissue damage after ischemia. Regulates biosynthesis of luteinizing hormone (LHB) in the pituitary (By similarity). Regulates the amplitude of the expression rhythms of clock genes: BMAL1, PER2 and NR1D1 in the liver via the activation of PER1 (clock repressor) transcription. Regulates the rhythmic expression of core-clock gene BMAL1 in the suprachiasmatic nucleus (SCN) (By similarity).

关联

项与 EGR1 相关的药物

AB-1711

靶点

EGR1

作用机制

EGR1抑制剂 [+1]

在研机构

Konkuk University

原研机构

Konkuk University

在研适应症

特应性皮炎

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

ML264

靶点

EGR1 x KLF5

作用机制

EGR1抑制剂 [+1]

在研机构

The Scripps Research Institute

原研机构

The Scripps Research Institute

在研适应症

结直肠癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Brivoligide

靶点

EGR1

作用机制

EGR1抑制剂

在研机构-

原研机构

Adynxx, Inc.

在研适应症-

非在研适应症

术后疼痛

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 EGR1 相关的临床试验

NCT04104919 / Withdrawn临床2期

A Phase 2 Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of a Single Intrathecal Preoperative Administration of Brivoligide Injection in Patients With a Pain Catastrophizing Scale Score ≥16 Undergoing Mastectomy With Immediate Tissue Expander or Implant Placement

This is a multiple center, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of brivoligide injection administered intrathecally before surgery in patients with high Pain Catastrophizing Scale (PCS) scores undergoing mastectomy with immediate tissue expander or implant placement.

开始日期2021-01-01

申办/合作机构

Adynxx, Inc.

[+1]

NCT03797612 / Withdrawn临床2期

This is a multi-center, Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of brivoligide injection administered intrathecally before surgery in patients with a Pain Catastrophizing Scale (PCS) score ≥16 undergoing primary unilateral total knee arthroplasty.

开始日期2021-01-01

申办/合作机构

Adynxx, Inc.

NCT02807428 / Completed临床2期

A Phase 2 Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of a Single Intrathecal Preoperative Administration of AYX1 Injection in Patients Undergoing Unilateral Total Knee Arthroplasty

The objectives of this study are to evaluate the safety and analgesic efficacy of a single preoperative intrathecal administration of AYX1 Injection in patients undergoing unilateral total knee arthroplasty.

开始日期2017-02-20

申办/合作机构

Adynxx, Inc.

100 项与 EGR1 相关的临床结果

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100 项与 EGR1 相关的转化医学

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0 项与 EGR1 相关的专利（医药）

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6,642

项与 EGR1 相关的文献（医药）

2024-12-01·Cellular and Molecular Life Sciences

The guanine nucleotide exchange factor RapGEF2 is required for ERK-dependent immediate-early gene (Egr1) activation during fear memory formation

Article

作者: Brancaleone, William ; Jiang, Sunny Zhihong ; Zhang, Hai-Ying ; Ashery, Uri ; Shahoha, Meishar ; Eiden, Lee E ; Elkahloun, Abdel ; Tejeda, Hugo A

The MAP kinase ERK is important for neuronal plasticity underlying associative learning, yet specific molecular pathways for neuronal ERK activation are undetermined. RapGEF2 is a neuron-specific cAMP sensor that mediates ERK activation. We investigated whether it is required for cAMP-dependent ERK activation leading to other downstream neuronal signaling events occurring during associative learning, and if RapGEF2-dependent signaling impairments affect learned behavior. Camk2α-cre^+/-::RapGEF2^fl/fl mice with depletion of RapGEF2 in hippocampus and amygdala exhibit impairments in context- and cue-dependent fear conditioning linked to corresponding impairment in Egr1 induction in these two brain regions. Camk2α-cre^+/-::RapGEF2^fl/fl mice show decreased RapGEF2 expression in CA1 and dentate gyrus associated with abolition of pERK and Egr1, but not of c-Fos induction, following fear conditioning, impaired freezing to context after fear conditioning, and impaired cAMP-dependent long-term potentiation at perforant pathway and Schaffer collateral synapses in hippocampal slices ex vivo. RapGEF2 expression is largely eliminated in basolateral amygdala, also involved in fear memory, in Camk2α-cre^+/-::RapGEF2^fl/fl mice. Neither Egr1 nor c-fos induction in BLA after fear conditioning, nor cue-dependent fear learning, are affected by ablation of RapGEF2 in BLA. However, Egr1 induction (but not that of c-fos) in BLA is reduced after restraint stress-augmented fear conditioning, as is freezing to cue after restraint stress-augmented fear conditioning, in Camk2α-cre^+/-::RapGEF2^fl/fl mice. Cyclic AMP-dependent GEFs have been genetically associated as risk factors for schizophrenia, a disorder associated with cognitive deficits. Here we show a functional link between one of them, RapGEF2, and cognitive processes involved in associative learning in amygdala and hippocampus.

2024-12-01·Biochemical and Biophysical Research Communications

EGR1 interacts with p-SMAD at the endothelin-1 gene promoter to regulate gene expression in TGFβ1-stimulated IMR-90 fibroblasts

Article

作者: Jung, Euitaek ; Shin, Soon Young ; Kim, Tae Yoon ; Yeo, Hyunjin

2024-12-01·Molecular Biology Reports

PTZ-kindled rat model; evaluation of seizure, hippocampal EGR-1, and Rev-erbα gene regulation, behavioral analysis, and antioxidant capacity of Gum Arabic

Article

作者: Görücü Yilmaz, Şenay ; Bozkurt, Ahmet Sarper ; Yakmaz, Funda

BACKGROUNDEpilepsy is a neurological disease characterized by recurrent seizures, hyperexcitable neurons and various behavioral comorbidities. The electrical charge during seizures depletes the antioxidant defense mechanism in the epileptic brain and increases the oxidative burden. Natural antioxidant compounds are potential therapeutics in the treatment of two major pathologies of epilepsy with their anticonvulsant and anxiolytic effects and can modulate these targets. Gum Arabic is one of the natural plant polysaccharides that is non-toxic and biodegradable.METHODS AND RESULTSA total of 30 Wistar albino male rats (8-12 weeks, 350-500 g), were randomly divided into 5 groups with 6 animals in each group: 1-Control, 2-Sham (Phosphate buffer saline (PBS)), 3-PTZ, 4-Gum Arabic, 5-PTZ + Gum Arabic. PTZ was administered i.p at 35 mg/kg/day for 11 days. After 48 h, the injection was completed with 75 mg/kg PTZ. Locomotor activity, immobilization, rearing, grooming, eating, and drinking behaviors were recorded with the LABORAS behavior system for 30 min after kindling. Animals were treated with Gum Arabic (2 mg/kg/day, oral gavage) for 10 days. At the end of the period, animal behavior was recorded again. Then the hippocampus tissues were removed. Oxidative parameters (TAS and TOS), early growth response 1 (EGR1) and nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 (Rev-erbα) gene expressions and behaviors were analyzed.CONCLUSIONGum Arabic increased TAS levels (P = 0.000), decreased TOS levels (P = 0.000), and thus exhibited antioxidant properties by reducing oxidative stress burden. EGR1, which was upregulated in the seizure group, was downregulated after treatment (P = 0.000), and Rev-erbα was downregulated in seizure and upregulated after treatment (P = 0.000). Gum arabic may be an antiepileptic and anxiolytic therapeutic in improving epileptic seizures by reducing oxidative stress burden through EGR1 and Rev-erbα.0.

项与 EGR1 相关的新闻（医药）

2024-08-24

·精准药物

【Sci. Adv.】丁克、陈良等联合开发新型CD137小分子激动剂JNU-0921用于肿瘤免疫治疗

CD137，又名4-1BB，是一类T细胞共刺激受体，属于肿瘤坏死因子受体超家族（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily，TNFRSF）。CD137激动性抗体已被证实可以通过激活T细胞来达到抗肿瘤的作用。目前尚无CD137小分子/抗体激动剂药物被批准上市。2024年8月23日，中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员和暨南大学陈良教授联合在Science子刊Science Advances杂志在线发表题为“Human/mouse CD137 agonist, JNU-0921, effectively shrinks tumors through enhancing the cytotoxicity of CD8+ T cells in cis and in trans”的研究性文章，共同报道了首个CD137小分子激动剂JNU-0921的开发及其在肿瘤免疫治疗中的机制研究。 CD137 免疫检查点疗法在肿瘤免疫治疗领域中使很多癌症患者大大受益，显著缓解患者病症、延长患者生存期。该法的原理是相当于“刹车”的作用，消除癌细胞对T细胞的抑制作用，激活T细胞的效应能力。根据免疫检查点的作用机制可以分为抑制性免疫检查点和共刺激性免疫检查点：前者包括PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、BTLA、TIM-3和CEACAM1等，后者包括CD137（4-1BB）、OX40、CD27、CD28、CD40L、ICOS、GITR和LIGHT等。图1 T细胞表达的共刺激/抑制受体及其配体相互作用的示意图（图源自Immune Network, 2020）目前，共刺激受体的激动性药物研究正成为炙手可热的研发方向之一。其中，明星分子4-1BB作为一种强大的T细胞共刺激受体备受瞩目：4-1BB信号的激活能增强NK细胞抗体依赖性的细胞毒性功能；增强效应T细胞的细胞毒性功能，促进其分化和记忆能力，上调细胞炎症因子的分泌，保护其不被凋亡，将Treg重编程为具有抗肿瘤活性的细胞毒性CD4+ T细胞并提高机体的抗肿瘤能力。因此对4-1BB这一重要靶标的生理功能以及激动剂药物进行探究是非常有必要的。4-1BB根据白细胞分化抗原簇的命名又被称之为CD137。 CD137的天然结合配体是4-1BBL，又称作CD137L，在人体中位于19p13.3染色体，是一个II型跨膜蛋白，主要表达在DC细胞、B细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞上，并随着这些细胞的激活而进一步上调。与CD137一样，CD137L可以在非造血细胞中表达，例如内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞。CD137L也可在造血干细胞、中性粒细胞和成纤维细胞上被检测到。多款CD137单克隆抗体已进入临床研究。其中，Bristol-Myers Squibb公司的Urelumab（BMS-663513, IgG4）和Pfizer公司的Utomilumab（PF-05082566, IgG2）进展最快，均处于临床II期。临床结果发现，Urelumab具有剂量依赖的肝毒性和引起疲劳等副作用，而Utomilumab虽安全性提高，但疗效有限。研究成果 1. CD137小分子激动剂的先导化合物筛选和分子优化 NFAT作为免疫应答中诱导基因转录的一类重要的转录因子参与细胞功能调节，并作为关键调节点参与细胞中多条信号传导通路的调节。为了进行小分子化合物的筛选，作者首先建立了一个稳定的Jurkat克隆（人T细胞系）细胞Jurkat-CD137-NFAT-luciferase（即JC-luc），包含过表达的hCD137以及一个由NFAT结合元件控制的荧光素酶基因组成的转基因，从而刺激hCD137导致荧光素酶表达 (图2A)。并通过CRISPR/Cas9敲除Jurkat-NFAT-luciferase中的hCD137基因获得J-luc-sgCD137。用激动性抗CD137抗体 (aCD137) 处理JC-luc细胞可以诱导强大的荧光素酶活性，但在J-luc-sgCD137细胞中没有出现。因此，JC-luc细胞是评估潜在CD137小分子激动剂的理想选择。图2小分子化合物筛选系统原理图及筛选结果随后，作者对已上市小分子药物库进行了筛选。结果发现，Ataluren (AT，图2B) 在JC-luc细胞中以剂量和时间依赖的方式诱导了强大的荧光素酶活性。然而，在功能验证性实验中，与DMSO相比，aCD137能够显著提高WT小鼠CD4+、CD8+ T的分裂增殖能力（图3A-C）、促进原代T细胞的激活（图3D-G）以及上调IL-2、IFNG和Perforin的产生和分泌（图3H-M），而AT对CD4+和CD8+ T细胞均没有活化作用。图3 AT未能活化小鼠脾脏原代T细胞综上所述，AT是一种弱效、低特异性的CD137激动剂：尽管它能够激发CD137信号，但只能在JC-luc细胞中CD137高表达的情况下才会发生。因此，为了筛选出高效且特异性更高的CD137小分子激动剂，作者对AT的化学结构进行了系统的结构优化。 AT的化学结构由三个芳环串联而成，作者采用生物电子等排及骨架跃迁等经典药物设计策略，分别对三个环的类型及其取代基进行了系统的结构优化，设计并合成一系列小分子化合物，并通过JC-luc细胞实验验证改构后的化合物对细胞中luciferase活力的影响（图4C-4F）。结果表明，当1,2,4-噁二唑3-位为间位羧基取代的苯基时，活性最佳；当5-位为萘基时，化合物2-25处理后的luciferase活力值最高，相对荧光值达2.23，EC50值最低（64 nM）；噁二唑的改造对活性不利。因此，后续对2-25（即JNU-0921）的生物学功能进行了探索。特异性实验：与DMSO相比，anti-huCD137和JNU-0921均能显著促进JC-luc细胞中luciferase活力，而在J-luc、J-luc-sgCD137细胞中均没有促进作用（图4G）。这提示我们，JNU-0921靶向CD137的特异性高，没有脱靶活性。同时，通过RT-qPCR实验发现JNU-0921能够显著促进JC-luc细胞中IFNG和GZMB的转录水平（图4H）。小鼠原代细胞增殖、激活和细胞因子分泌实验：与DMSO相比，JNU-0921和aCD137均能够显著提高WT小鼠CD4+、CD8+ T的分裂增殖能力（图4I-J）、促进原代T细胞的激活（图4K-N）以及上调IL-2、IFNγ的产生和分泌（图4O-R）。而相比之下，在KO小鼠中并没有观察到这些实验现象。这说明，JNU-0921是以CD137依赖的方式促进T细胞的活化。以上结果表明，JNU-0921是一种有效的特异性激动剂，能够激活人和小鼠CD137。图4 2. JNU-0921通过直接与CD137的胞外结构域结合激活CD137信号确认了JNU-0921对CD137的特异性激活作用后，作者进一步探究了JNU-0921具体是如何激活CD137信号通路的。三聚体CD137Ls结合并引起CD137的三聚化，然后招募TNFR相关因子(TRAF) 并引发下游NF-κB和MAPK信号传导。为了确定JNU-0921具体是影响了CD137信号通路中的哪个环节，作者首先考察JNU-0921是否影响CD137的寡聚化。根据荧光素酶互补实验原理构建了两个质粒，分别是pCDH-CD137-Nluc和pCDH-CD137-Cluc，当两个质粒在细胞中共表达后，如果CD137分子之间发生多聚化，则Nluc和Cluc相互靠近并正确配位，从而产生荧光素酶活性。实验发现，在Jurkat细胞中JNU-0921能够以时间和剂量依赖的方式显著增强荧光素酶活力（图5A-B）。根据激光共聚焦实验原理，进一步构建了pCDH-CD137-GFP和pCDH-CD137-mCherry两个质粒，当两个质粒在293T细胞中共表达后，如果CD137分子之间发生多聚化，则GFP和mCherry靠近或重叠，并显示出强烈的共定位信号。实验发现，JNU-0921能够显著增强CD137-GFP和CD137-mCherry的共定位（图5C-D）。同时，根据CO-IP实验原理，进一步构建了pCDH-CD137-Nluc-3xFlag和pCDH-CD137-Cluc-Myc两个质粒，当两个质粒在293T细胞中共表达后，如果CD137分子之间发生多聚化，那么通过IP拉下来的蛋白会增多（Flag拉Myc显）。实验发现，JNU-0921能够增强CD137-Flag共免疫沉淀CD137-Myc的能力（图5E）。这些结果说明，JNU-0921能够结合并促进CD137寡聚化。那么，JNU-0921是如何直接与CD137发生相互作用的呢？作者分别构建了hCD137胞内段/胞外段的293T-Luc细胞（CD137-IN、CD137-EXtra），在过表达胞外段蛋白的293T细胞中的荧光素酶互补实验结果显示，JNU-0921能够以剂量依赖的方式显著增强荧光素酶活力（图5F）。而相比之下，JNU-0921对过表达胞内段蛋白的293T细胞中荧光素酶活力的增强程度要小的多。同时，激光共聚焦实验结果显示，JNU-0921能够显著促进CD137-Extra-TM-GFP和CD137-Extra-TM-mCherry的共定位（图5G-H）。另外，免疫共沉淀实验结果显示，JNU-0921能够明显促进CD137-Extra-TM-Nluc-Flag免疫共沉淀CD137-Extra-TM-mCherry-Myc的能力（图5I）。而相比之下，CD137-Intra-TM-GFP-Flag却未能免疫沉淀CD137-Intra-TM-mCherry-Myc。热漂移实验发现，与对照相比，在50℃-72℃范围内JNU-0921能够结合并稳定CD137胞外蛋白，使其相对不容易因高温而变性析出（图5J-K）。以上结果说明，JNU-0921通过结合CD137蛋白的胞外段从而促进CD137寡聚化。接下来，作者将JNU-0921与CD137全长分子进行了分子模拟对接研究。对接结果显示，JNU-0921嵌合在CD137胞外段形成的一个凹槽中。JNU-0921的羧基与K69侧链、C68位主链之间形成氢键相互作用（图5L）。进一步地，作者通过定点突变的方式对关键氨基酸进行单点突变，将69位赖氨酸突变成精氨酸（Arg，R），将68位半胱氨酸突变成丝氨酸（Ser，S）。热漂移实验显示，JNU-0921并不能结合和稳定CD137-K69R蛋白，而仍然能够结合和稳定CD137-C68S蛋白（图5M-O）。同时，荧光素酶互补实验分析显示，JNU-0921对CD137-WT蛋白和CD137-C68S蛋白多聚化的影响程度相当，而对CD137-K69R的多聚化作用显著减弱。这些数据表明，在JNU-0921与CD137胞外段发生相互作用的过程中，K69与JNU-0921之间的氢键相互作用发挥了主要作用。综上所述，JNU-0921通过与CD137胞外段的K69侧链基团发生氢键相互作用而促进CD137多聚化，而与C68位点主链之间的相互作用的存在与否对JNU-0921结合CD137胞外段的影响并不显著。图5 3. JNU-0921有效激活CD137的信号传导 CD137三聚化后招募下游TRAFs多聚体，包括TRAF1：(TRAF2)2、(TRAF2)3和TRAF3：(TRAF2)2，并激活ERK、MAPK和NF-κB信号通路。因此，作者首先探究CD137在对JNU-0921刺激的反应中招募了哪些TRAFs复合体。借助CRISPR/Cas9技术，构建了同时敲除了TRAF1、TRAF2和TARF3的293T细胞系。荧光素酶互补实验分析显示，JNU-0921能够以剂量依赖的方式显著促进TRAF3-Nluc和TRAF2-Cluc的多聚化，相比之下对TRAF1-Nluc和TRAF2-Cluc、TRAF2-Nluc和TRAF2-Cluc多聚化的影响程度要小的多（图6A）。激光共聚焦实验显示，JNU-0921能够显著增强TRAF3-GFP和TRAF2-mCherry的共定位信号（图6B-C）。免疫共沉淀实验分析显示，JNU-0921能够增强TRAF2-Flag免疫共沉淀TRAF3-Myc的能力。而相比之下，JNU-0921均不能增强TRAF1与TRAF2或TRAF2与TRAF2的相互作用（图6D）。这些实验结果说明，JNU-0921促进CD137寡聚化之后招募了下游的TRAF3：(TRAF2)2复合体。 P65和IκB是NF-κB信号通路中的成员，二者磷酸化增强程度能够反应出该信号通路的激活程度。WB实验显示，JNU-0921能够以剂量依赖的方式明显增强Jurkat细胞中P65和IκB的磷酸化水平（图6E）。同样，在WT小鼠激活的脾脏原代细胞中也发现，JNU-0921和aCD137均能够明显促进IκB的磷酸化水平，且是剂量依赖的。而相比之下，在CD137KO小鼠的原代细胞中并没有观察到这一趋势（图6F）。此外，RT-qPCR实验分析显示，JNU-0921和aCD137均能显著提高WT小鼠中NF-κB信号通路下游靶基因如BCL-XL、BCL-2、BFL-1和Survivin等抗凋亡因子的转录水平，而在CD137KO小鼠中则没有发现促进作用（图6G-J）。小鼠原代细胞中的实验数据进一步证明，JNU-0921是特异性靶向CD137而发挥作用的。因此，JNU-0921能够通过CD137激活NF-κB信号通路。图6 综上表明，JNU-0921结合CD137后招募TRAF3：（TRAF2）2复合体，进而激活NF-κB信号通路并上调抗凋亡因子的表达。 4. JNU-0921通过激活T细胞免疫从而抑制肿瘤生长 MC38是一种源于小鼠结肠癌的非免疫原性肿瘤，因其具有独特的生物学特征如免疫逃避、生长速度快、易于操控等特点而被广泛应用于肿瘤免疫治疗、药物筛选等各个方面。Rag1（Recombination activating gene 1）是参与免疫球蛋白VDJ重组的RAG复合物成分。Rag1纯合敲除（Rag1-/-）小鼠体内缺乏成熟的T细胞和B细胞，NK细胞比例略有增加。作者通过在WT和Rag1-/-小鼠皮下种植MC38移植瘤模型来探究JNU-0921在体内治疗肿瘤的能力。结果显示，JNU-0921在WT小鼠中显著抑制了MC38肿瘤的生长，而在Rag1-/-免疫缺陷小鼠中则没有抑制作用（图7A-C）。流式细胞术检测分析发现，JNU-0921治疗之后WT小鼠肿瘤中浸润的CD8+ T细胞比例显著增加（图7D）。因此，JNU-0921可能是通过激活CD8+ T细胞免疫功能而促进抗肿瘤作用。随后，作者利用WT小鼠EG7移植瘤模型进行实验验证。将EG7种植至小鼠皮下，3天后待肿瘤成型再回输OT1 CTLs，再用JNU-0921治疗两周。实验结果显示，JNU-0921能够显著促进CTLs去杀伤EG7，抑制肿瘤生长，显示出显著的抗肿瘤作用（图7E-H）。为了探究JNU-0921治疗对肿瘤微环境中T淋巴细胞免疫功能的影响，流式检测和分析发现JNU-0921的治疗能够显著上调肿瘤浸润CD8+ T细胞中IL-2、IFNγ和GZMB的表达，提高CD8+中央记忆T细胞的比例，并且抑制TIM-3、PD-1和CTLA-4等耗竭marker的表达（图7I-O）。这提示JNU-0921能够在体内激活CD8+ T细胞、促进其记忆形成并抑制其耗竭。同时，流式分析还发现，JNU-0921的处理能促进肿瘤浸润CD4+ T细胞中IL-2和GZMB的表达，提高CD4+中央记忆T细胞的比例，并且抑制TIM-3和PD-1的表达（图7P-R）。此外，JNU-0921治疗还降低了肿瘤结节中Treg细胞的绝对数量。综上所述，JNU-0921通过激活T细胞免疫而有效缩小肿瘤。图7 5. JNU-0921增强CTL的效应和记忆功能进一步探究JNU-0921在抗肿瘤过程中对免疫系统产生的具体影响，首先，作者在小鼠原代细胞实验上探究JNU-0921对CD8+ T细胞效应功能的影响。将WT B6小鼠和CD137KO小鼠脱颈处死，取脾研磨获得原代细胞，用Recombinant Human IL-2、2-ME、anti-moCD3、anti-moCD28刺激后，加入药物处理。实验发现，JNU-0921能够显著增强WT小鼠CD8+ T细胞的分裂增殖能力（图8A-B）并促进T细胞激活，上调CD25和CD69的表达（图8C-D），而在CD137KO小鼠中则没有增强作用。在免疫系统抗肿瘤的过程中发挥杀伤作用的主要是肿瘤浸润细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。因此，作者进行细胞杀伤实验以验证JNU-0921能否促进杀伤作用。首先构建P815-aCD3模型：向小鼠肥大细胞瘤细胞P815上过表达anti-mouse CD3 scFv，那么T细胞可以不依赖MHC呈递抗原的方式识别靶细胞P815-aCD3。杀伤实验结果显示，JNU-0921和aCD137均能显著促进WT小鼠CD8+ T细胞的杀伤作用（图8E-F），而在CD137KO小鼠中则没有增强作用。CD8+ T细胞在杀伤肿瘤细胞时会产生和分泌细胞效应因子，而细胞因子分泌实验也显示出JNU-0921处理以后能够显著促进WT小鼠CD8+ T细胞IFNγ、Perforin的表达（图8G-H）。综上所述，JNU-0921增强CD8+T细胞的效应功能。图8 OT1小鼠被广泛应用于多肽在CD8+ T细胞对抗原的阳性选择和应答中的作用，是用于体内研究CD8+ T细胞生物学的理想材料。OT1小鼠的脾脏原代细胞在体外用OVA257-264抗原肽进行刺激2-3天后，流式检测会发现CD8+ T细胞比例占95%及以上。因此，作者采用OT1小鼠去更有针对性地探究JNU-0921对CD8+ T细胞效应功能的影响。细胞分裂和激活实验分析显示，与上述WT小鼠中观察到的结果一致，JNU-0921显著增强了OT1 CD8+ T细胞的分裂能力（图9I-J）并促进T细胞的激活（图9K-L），而在OT1/CD137KO小鼠中则没有增强作用。杀伤实验结果表明，JNU-0921显著增强了OT1 CD8+ T细胞的杀伤能力（图9M-N）。与杀伤作用增强对应的，JNU-0921显著提高了CD8+ T细胞IFNγ、Perforin的表达水平（图9O-P），而在OT1/CD137KO小鼠中则没有增强作用。图9 随后，作者考察了JNU-0921对记忆性CD8+ T细胞分化的影响。采用EG7反复刺激OT1 CTL生成CD8+记忆T细胞 (图10A)。FACS数据显示，JNU-0921可诱导OT1初始CD8+ T细胞分化成CD44+CD62L+细胞 (图10B-C)，同时下调包括PD-1、CTLA-4和TIM-3在内的耗竭标志物的表达 (图10D-F)。RT-qPCR分析显示，JNU-0921处理增加了抗凋亡因子的转录水平，包括BCL-XL、BCL-2、BFL-1和Survivin (图10G-J)。图10 此外，为了明确阐明JNU-0921对体内记忆细胞分化的影响，作者采用表达卵白蛋白 (LM-OVA) 的单核细胞增生李斯特菌 (Listeria monocytogenes) 感染CD45.1 C57BL/6J小鼠，然后在第二天通过尾静脉注射转移CD45.2 OT1 CTL。按照早期方案，在JNU-0921治疗45天后，分析脾脏和血液中中央记忆T细胞的比例 (图11A)。FACS分析显示，JNU-0921处理增加了脾脏和血液中中央记忆细胞的比例(图11B-D)。综上所述，JNU-0921能够促进初始CD8+ T细胞向中央记忆T细胞分化并增强其效应功能。图11 6. JNU-0921通过增强Th1的辅助功能和抑制Treg活性来增强CTL在trans中的功能图7数据可知，在JNU-0921治疗的小鼠中，肿瘤浸润的CD4+ T细胞表现出更高的效应和记忆功能，这表明CD4+ T细胞可能参与了JNU-0921的肿瘤缩小作用。事实上，作者也验证了CD4+ T细胞的耗竭会降低JNU-0921的治疗效果，正如CD8+ T细胞的耗竭一样 (图12A-C)。为了研究JNU-0921对CD4+ T细胞极化的影响，作者将JNU-0921作用于Th1和Th2极化条件下培养的CD4+ T细胞。有趣的是，JNU-0921促进Th1极化，抑制Th2分化 (图12D-G)，与前期报道一致。此外，JNU-0921可促进CD4+ T细胞的增殖和活化 (图12H-J)；而在CD137KO小鼠中则没有观察到这些实验现象。这表明，JNU-0921能够促进初始CD4+ T细胞向有利于细胞免疫的方向极化。为了探索JNU-0921通过增强Th1功能促进CTLs功能的可能性，作者分离CD4+细胞并使其在体外向Th1极化。然后将这些Th1细胞分别以1:1的比例与CFSE标记的WT或CD137KO背景的OT-1 CTL混合。FACS分析显示，Th1能有效促进CTL增殖 (图12K-L)。在此基础上，JNU-0921和aCD137的处理能够进一步显著促进OT1小鼠CD8+ T细胞的增殖，而在OT1/CD137KO小鼠中则没有促进作用 (图12K-L)，无可置疑地表明JNU-0921通过促进Th1的辅助功能来增强CTL的功能。图12 随后的Treg极化实验发现，JNU-0921和aCD137能够显著下调Treg（CD4+CD25+FOXP3+）的比例及其典型生物标志物CTLA-4和ICOS的表达，说明初始CD4+ T细胞向Treg方向的极化被抑制（图13M-R）。为验证JNU-0921在减弱Treg抑制功能的作用，作者根据Miltenyi Biotec的CD4+CD25+ Regulatory T Cell Isolation Kit分选了CD4+CD25-效应性T细胞和CD4+CD25+调节性T细胞，分别与OT1或OT1/CD137KO脾脏原代细胞以1:1比例进行共孵育，并加入JNU-0921进行处理后流式检测CD8+ T细胞的分裂情况。流式分析显示，CD4+CD25+细胞能够显著抑制T细胞的增殖，这证明了实验体系的有效性。在此基础上，JNU-0921和aCD137的加入能够显著促进OT1 CD8+ T的分裂，而在OT1/CD137KO小鼠中没有促进作用（图13S-T）。实验结果说明，JNU-0921能够逆转Treg对效应CD8+ T细胞增殖的抑制作用。综上所述，JNU-0921能够诱导初始CD4+ T细胞向有利于抗肿瘤免疫的方向极化，增强Th1促进CD8+ T细胞功能的能力，并逆转Treg对CD8+ T细胞的抑制作用。图13 小结激动型CD137抗体的应用受限于严重的肝毒性（Urelumab）和弱效性（Utomilumab）。与抗体相比，小分子激动剂具有更好的药代动力学特性和组织渗透性，且对人类的抗原性较低，更适用于临床治疗，并可能降低治疗成本和不良反应的发生率。鉴于CD137共刺激信号在免疫系统中的重要作用及其抗肿瘤活性，本文开展了CD137的小分子激动剂的开发工作。首先，通过构建针对CD137信号轴的高通量小分子药物筛选系统，成功筛选到小分子先导化合物AT，并通过结构优化获得了一个没有脱靶活性且依赖CD137共刺激信号激活T细胞的化合物JNU-0921。JNU-0921通过CD137激活NF-κB信号通路，有效增强CD4+和CD8+ T细胞的效应和记忆功能，增强Th1辅助功能，削弱Tregs的抑制作用，从而发挥显著的抗肿瘤作用。根据目前文献报道，JNU-0921是首个CD137小分子激动剂，具有显著抗肿瘤活性及低毒性。本文的通讯作者分别为暨南大学陈良教授、中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员和暨南大学周倩副研究员，共同第一作者分别为刘鹭（PhD，暨南大学）、陈峰华（MD，暨南大学）、李姗（PhD，中国科学院杭州医学研究所）和杨童（PhD candidate，暨南大学）。原文链接：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adp8647 撰稿：李姗陈峰华核对：刘鹭声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法上市批准临床2期临床1期

2024-08-03

·今日头条

药物耐药性新视角！中国科学技术大学潘跃银/杨振业团队：揭示乳腺癌治疗新策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：乳腺癌（BRCA）已成为女性最常见的癌症类型。改善治疗效果仍然是一个挑战。磷脂酶和肌动蛋白相关蛋白10（PTEN）是典型的肿瘤抑制因子，近年来又发现了其新的功能，并且有研究表明，髓系PTEN缺失会损害抗肿瘤免疫功能。 7月30日，中国科学技术大学潘跃银/杨振业研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“Myeloid PTEN loss affects the therapeutic response by promoting stress granule assembly and impairing phagocytosis by macrophages in breast cancer”的研究论文，本研究中，研究人员揭示了髓系PTEN可能影响BRCA抗肿瘤免疫的新机制。研究人员通过egr1促进的TIAL1转录上调，检测了PTEN缺陷骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)在氧化应激下加速应激颗粒(SG)的组装。PI3K/AKT/mTOR (PAM)通路的激活也促进了SG的形成。BMDMs中SG组装过程中的ATP消耗损害了4T1细胞的吞噬能力，可能导致抗肿瘤免疫的破坏。在BRCA新辅助队列中，研究人员观察到髓系PTENlow患者G3BP1在CD68+细胞中聚集为SGs的反应较差，这一发现与研究人员在研究中观察到的PTEN缺陷巨噬细胞倾向于更容易聚集吞噬功能受损的SGs一致。本研究结果揭示了SGs对BMDMs的非常规影响，并可能为BRCA患者的耐药和治疗策略提供新的视角。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-02094-0#Sec9 背景知识 01 作为世界上最常见的肿瘤类型，乳腺癌(BRCA)以其异质性，特别是其肿瘤微环境(TME)的复杂性而闻名。尽管肿瘤学最近取得了进展，但许多患者对抗肿瘤治疗的反应仍然很差，并且存在耐药性。综合应激反应(integrated stress response, ISR)是细胞在缺氧、ROS、DNA损伤和炎症等综合应激条件下适应TME的一种进化保守机制，其中氧化应激被认为是肿瘤细胞、免疫细胞甚至外源性治疗药物产生的主要应激。巨噬细胞作为TME的关键成员，尤其是当其功能失调时，在建立有利于BRCA发生和转移的环境中起着至关重要的作用，而这种环境与肿瘤对营养/缺氧或治疗药物的反应密切相关。PTEN是肿瘤和免疫细胞中具有重要调控功能的典型基因。研究表明，骨髓相关的PTEN缺失抑制乳腺癌患者的抗肿瘤免疫，揭示了PTEN在巨噬细胞和TME中的新功能。与肿瘤细胞一样，巨噬细胞在面临压力时聚集应激颗粒(SGs)作为保护。SGs作为一种非膜细胞器和液-液相分离(LLPS)产物，保护肿瘤细胞免于死亡，有助于抗肿瘤;然而，SGs在免疫细胞中的作用和调控机制尚不清楚，需要进一步的研究。髓系PTEN与巨噬细胞中的SGs和BRCA患者的抗肿瘤免疫反应有关 02 研究人员利用TCGA-BRCA数据库中的患者数据，从GO知识库中获得与氧化应激反应的正向或负向调控相关的基因集进行富集分析，并根据ES截断值将患者分为高ES组和低ES组。结果显示，与氧化应激反应呈正相关的基因与BRCA患者的预后呈负相关，表明正调控高亚组样本的预后更差。response_to_oxidative_stress负调控基因集在OS中无显著差异。为了探索假设，研究人员试图确定BRCA患者巨噬细胞SGs的临床证据，并探索SGs与BRCA患者临床结局的相关性。通过在BRCA队列的病理切片中对G3BP1进行免疫荧光染色，研究人员发现在一些髓样PTENlow样本中，G3BP1在cd68阳性细胞中呈粗糙斑点甚至液滴聚集分布，表明SGs的形成。在髓系PTENhigh样本中，G3BP1染色显示细胞质中有细砂样分布，没有液滴聚集。这些结果表明，SG可能更容易在PTEN缺陷的巨噬细胞中形成，并可能参与相应髓系PTEN状态的BRCA患者的耐药机制。髓系PTEN与巨噬细胞SGs和BRCA患者的抗肿瘤免疫反应相关在PTEN缺陷的BMDMs中，SG的组装加速 03 根据髓系PTENlow BRCA样本中巨噬细胞SGs的证据，研究人员推测PTEN缺陷的巨噬细胞可能更容易形成SGs。为了证实这一推测，研究人员通过亚砷酸盐(Ars)在Lys2-Cre-Ptenf/f (PtenmKO)和Ptenf/f小鼠的BMDMs中诱导SGs，并评估SGs在PtenmKO BMDMs中的积累。考虑到传统的SG组装是由真核翻译起始因子2亚基α (EIF2S1, eIF2α)的磷酸化触发的，研究人员评估了两组巨噬细胞中PTEN的磷脂酯酶活性。然而，在Ptenf/f和PtenmKO BMDMs中，eIF2α和P-eIF2α的蛋白水平没有显著差异，表明eIF2α的磷酸化与BMDMs中PTEN的状态无关。由于SGs是细胞质中LLPS的产物，它们的形成也由有核成分蛋白浓度的升高驱动。接下来，研究人员检测了几个关键的RNA结合蛋白，如G3BP, TIA1/TIAL1和DDX3X，在SGs中，发现TIA1/TIAL1，尤其是TIAL1，是高表达的。与此一致的是，在接受新辅助化疗的BRCA患者队列中，BRCA组织的IHC染色也显示，TIAL1在髓系PTENlow样本中的表达高于髓系PTENnormal或髓系PTENhigh样本。与髓系PTEN一样，髓系TIAL1的表达与BRCA患者的疗效相关。 SG的形成通过显著的ATP消耗损害了BMDMs的吞噬作用 04 对于那些对治疗耐药性更强但并非来自髓系PTEN高表达患者的患者，研究人员推测尽管SGs可以提供生存保护，但它们可能对BMDMs的抗肿瘤功能有害。首先，研究人员评估了BMDMs培养基中的几种常规炎症细胞因子（TNF-α、IL-6和MCP-1），在SG诱导后未观察到显著差异，这一结果与先前的研究结果一致。此外，关于抗原呈递，BMDMs上的MHC-II分子表达未出现显著变化。然而，在与4T1细胞共培养后，研究人员发现在BMDMs中诱导SGs后，其吞噬效率明显降低，这一效应可通过已证明能抑制SG组装的化合物阿霉素得到缓解。研究小结 05 总之，本研究结果表明，当面对氧化应激时，作为一种自我保护方式，巨噬细胞中SG的组装会消耗大量的ATP，从而影响细胞骨架重塑以进行吞噬作用。此外，巨噬细胞中PTEN的缺失通过上调TIAL1表达和激活PAM通路促进SG形成，从而最终损害BRCA微环境中的抗肿瘤免疫。本研究发现可能有助于开发新的策略，并为改善BRCA患者的治疗效果和预后提供了理论依据，尤其是那些缺乏足够的髓系PTEN功能的患者。参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-02094-0#Sec9 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

临床研究细胞疗法

2024-07-27

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“癌干细胞”重要调节因子！中国医科大学马晓欣团队：发现癌症治疗新途径

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：子宫内膜癌干细胞(ECSCs)在子宫内膜癌的发生、转移、免疫逃逸、化疗耐药和复发中起着关键作用。然而，EC细胞维持干细胞功能的具体机制尚未阐明。 7月23日，中国医科大学马晓欣研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“WTAP/IGF2BP3 mediated m6A modification of the EGR1/PTEN axis regulates the malignant phenotypes of endometrial cancer stem cells”，本研究中，研究人员发现WTAP和m6A的水平在子宫内膜癌和子宫内膜干细胞中均降低，并且敲低WTAP促进了子宫内膜癌和子宫内膜干细胞的特性，包括增殖，侵袭，迁移，顺铂耐药性和自我更新。WTAP的下调导致EGR1 mRNA的m6A修饰减少，IGF2BP3作为m6A阅读器难以识别和结合失去m6A修饰的EGR1 mRNA，导致EGR1 mRNA的稳定性降低。EGR1水平的降低导致了抑癌基因PTEN表达的降低，从而致使细胞内稳态的失调和丧失，进而培养了EC干细胞的特性。值得注意的是，WTAP, EGR1和PTEN的强制过表达抑制了ECCs和ECSCs的体内致癌作用，而WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN的联合过表达进一步降低了这些细胞的致瘤潜能。本研究结果揭示了WTAP/EGR1/PTEN通路是子宫内膜癌干细胞维持、化疗耐药和肿瘤发生的重要调节因子，为子宫内膜癌的治疗提供了新的和有前景的治疗途径。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03120-w#Sec34 背景知识 01 子宫内膜癌(EC)是发达地区最常见的妇科恶性肿瘤，全球每年约有76000名女性死于该病。虽然所有年龄组的确诊病例数都有所增加，但40岁以下女性的子宫内膜癌病例数增加了一倍。尽管早期诊断和手术、化疗和免疫治疗策略的整合提高了患者的生存率，但晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗效果仍不理想，预后不良。因此，阐明子宫内膜癌发生发展的机制，寻找靶向治疗药物具有重要意义。肿瘤干细胞(CSCs)是一类特殊的肿瘤细胞亚群，具有自我更新、多能性、增殖、转移、免疫逃逸和化疗耐药等特点。肿瘤干细胞的鉴定和检测极大地提高了对恶性肿瘤的认识和治疗方法。研究表明，可以从雌激素依赖的人子宫内膜癌细胞系(EC)中提取EC干细胞(ECSCs)。越来越多的文献强调了ECSCs在EC进展中的关键作用，确定了未来研究和潜在治疗干预的关键领域。近年来，表观遗传机制在肿瘤发生和进化中的关键作用越来越受到人们的重视。n6 -甲基腺苷(m6A)是真核细胞中最常见的转录后RNA修饰，甲基转移酶样3 (METTL3)、甲基转移酶样14 (METTL14)和肾母细胞瘤1相关蛋白(WTAP)共同构成m6A甲基化酶复合体。WTAP有助于m6A甲基化酶复合物的核定位，促进METTL3和METTL14的募集。去甲基化主要包括2种去甲基化酶，肥胖相关蛋白(FTO)和alkB同源物5 (ALKBH5)。WTAP在m6A修饰中发挥重要作用，并在肿瘤发生发展中发挥关键作用。近年来，越来越多的研究表明m6A修饰在肿瘤干细胞中发挥重要作用。 EGR1的下调是维持ECSC表型所必需的 02 TCGA-UCEC配对样本的数据分析显示，与正常组织相比，EC中EGR1的表达显著降低。来自GSE17025数据集的数据也证实了这一发现，该数据集也表明EGR1在EC中的表达降低。研究还显示EC组织中的EGR1水平低于正常组织。EGR1的降低与FIGO分期、淋巴结转移和淋巴转移进展有关。免疫组化评价进一步证实，与正常组织相比，EC组织中EGR1的表达降低。EGR1的下调被认为是维持ECSC表型所必需的。功能分析表明，ECCs和ECSCs中的EGR1过表达增加了细胞对顺铂的敏感性，而EGR1敲低则降低了这种敏感性。CCK-8实验显示，在ECCs和ECSCs中，EGR1过表达会降低细胞增殖，而EGR1敲低则会增加细胞增殖。评估细胞侵袭和转移能力的迁移试验显示，在ECCs和ECSCs中，EGR1过表达阻碍了这些过程，而EGR1敲低促进了这些过程。凋亡分析表明，EGR1过表达增强了细胞凋亡，而EGR1敲低抑制了ECCs和ECSCs的凋亡事件。球体形成试验用于评估ECSC的自我更新能力，结果表明EGR1表达降低是ECSC维持的特征。EGR1的过表达抑制了内皮细胞的自我更新，而EGR1的下调促进了内皮细胞的自我更新。免疫印迹实验进一步验证了这些发现，显示EGR1过表达抑制了干性标志物NANOG和SOX2的表达，而EGR1敲低则增加了。这些综合的分析阐明了EGR1在调节子宫内膜癌的各种细胞过程中的关键作用，包括对化疗的敏感性，增殖，侵袭，转移，凋亡和维持干细胞特性。 EGR1在子宫内膜癌中表达下调，并促进子宫内膜癌和子宫内膜干细胞的恶性行为为了证实WTAP, EGR1和PTEN在体内肿瘤生长中的作用，研究人员通过在ECCs和ECSCs中分别过表达WTAP, EGR1和PTEN，或联合过表达WTAP + EGR1或EGR1 + PTEN构建裸鼠移植瘤模型。结果显示，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN组的平均移植瘤体积显著减小，而联合过表达WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN组的平均移植瘤体积最小。同样，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN均可显著降低裸鼠移植瘤的平均重量，且WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN联合过表达组的平均重量最低。另外，裸鼠移植瘤免疫组织化学染色显示，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN可显著降低裸鼠移植瘤中Ki-67、NANOG和SOX2的表达，其中WTAP + EGR1组和EGR1 + PTEN组中Ki-67、NANOG和SOX2的表达最低。最后，研究人员总结了WTAP/EGR1/PTEN轴在EC中作为调控EC干细胞干细胞维持的机制图的作用。这些实验结果为WTAP, EGR1和PTEN在子宫内膜癌中调节肿瘤生长和维持干细胞样特征提供了有力的证据。异种移植模型的结果肯定了靶向WTAP/EGR1/PTEN轴作为一种策略方法来抑制子宫内膜癌的肿瘤进展和干细胞驱动的肿瘤增殖的潜力。研究小结 03 综上，本研究阐明了WTAP/EGR1/PTEN轴的关键作用，它的抑制导致细胞调节的丧失，从而促进子宫内膜癌的恶性和维持干细胞特性。另外，体内实验加强了WTAP/EGR1/PTEN轴在子宫内膜癌治疗中的临床相关性。该轴的过表达具有良好的减缓EC进展的潜力，突出了该轴作为对抗这种疾病的一个有前景的治疗靶点。本发现为EC的分子基础提供了有价值的见解，并提出了一种新的治疗策略，即通过靶向WTAP/EGR1/PTEN调控机制来抑制其进展。参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03120-w#Sec34 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

信使RNA免疫疗法