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【Nature子刊】中国医学科学院北京协和医学院王冬来团队:揭示调节
肺癌
转移新机制
2024-02-22
·
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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 转移是
肺癌
相关死亡的主要原因,但控制
肺肿瘤
转移的机制仍未完全阐明。SE 易位 (SET) 在
肺肿瘤
中过表达,并与不良预后相关。 2024年2月14日,中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所王冬来课题组在《Nature Communications》上发表题为“Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis”的研究文章, 研究证明了 ZBTB11 是一种关键的转移调节因子,并揭示了 ZBTB11 调节肺
肿瘤
转移的多种机制。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-45585-5 研究背景 01 最新的全球
癌症
统计数据显示,虽然
肺癌
发病率已降至第二位,但仍然是
癌症
死亡的主要原因。
肺癌
在组织学上可分为
小细胞肺癌(SCLC)
和
非小细胞肺癌(NSCLC)
,后者可进一步分为
腺癌(LUAD)
、
鳞状细胞癌(LUSC)
、
大细胞癌
等。在所有类型的
肺癌
中,超过40%是
腺癌
,转移是
恶性肿瘤
晚期的标志,是患者
肺癌
相关死亡的主要原因。然而,
肺癌
转移的调控机制仍不完全清楚。 癌蛋白 SET 最初是在
急性未分化白血病 (AUL)
研究中发现的,在研究染色体易位引起的 DNA 断点时发现了一种新的致癌 SET-CAN 融合基因。条件基因敲除小鼠模型中 SET 表达的完全丧失揭示了胚胎致死表型,证明了 SET 在调节正常发育中的关键作用。更引人注目的是,SET过表达是包括
肺癌
在内的不同类型
癌症
中的常见事件,这表明SET在成体细胞中的异常表达有助于
肿瘤
的发生和/或进展。通过单独或联合策略靶向异常 SET 可能会触发细胞质和细胞核参与的
肿瘤
机制,包括
肺癌
,干预。然而, 决定 SET 用于
肺癌
转移调节的细胞核内的主要 TFs 仍然不明确。 据报道,ZBTB11 参与了长链非编码 RNA (lncRNA) DUBR 介导的
肺癌
细胞迁移和侵袭,这表明 ZBTB11 在
肺癌
进展过程中具有潜在作用。然而, ZBTB11 在
肺癌
中控制的精确转录谱、调控网络和生物学后果在很大程度上仍然未知。 研究进展 02 为了研究
肺癌
细胞中
SET
和
ZBTB11
之间的功能相互作用, 我们试图鉴定 SET 介导的
ZBTB11
直接靶基因的调控。 为此,我们首先在SET耗竭96小时后通过RNA-seq评估H1299细胞中的差异表达基因(图3a)。如图 3b 所示,我们鉴定了 164 和 145 个基因,它们在 SET 敲低时分别上调和下调。同样,大多数SET调节的基因也富集在蛋白质编码类别中(~67%,207,图3c)。基于这些数据集,我们发现了 35 个推定的
ZBTB11
直接靶基因,这些基因受 SET(图3d)的共调控。有趣的是,这些基因可以清楚地分为两组:18 个基因在
SET
和
ZBTB11
耗竭时被转录抑制,17 个基因在
SET
和
ZBTB11
耗竭时被转录激活(图3e)。SET/
ZBTB11
共调控靶基因的转录谱表明 SET 可能与
ZBTB11
在转录调控方面具有功能协同作用。值得注意的是,GO分析显示,由共调控靶基因富集的顶级生物过程是“细胞外基质组织”,与
ZBTB11
调控基因富集的生物过程完全相同(图3f)。此外,使用靶标特异性引物的RT-qPCR测定进一步证实,参与细胞外基质组织的
MMP9
、
MMP19
、
SPARC
、
PECAM1
、
SPP1
和
COL14A1
基因确实在H1299细胞中受到
SET
和
ZBTB11
的共同调节(图3g)。在
H1975 肺癌
细胞中,这些基因在 SET 和/或 ZBTB11 敲低时的类似转录调控也被概括。 SET与
ZBTB11
在转录调控方面合作 总的来说,这些数据表明 SET 与
ZBTB11
在转录调控中合作,并促使我们关注 SET-
ZBTB11
蛋白复合物在
肿瘤
发生和进展时调节细胞外基质相关生物过程的潜在作用。 研究结果 03 在这项研究中,我们将 ZBTB11 确定为细胞核中癌蛋白
SET
的结合伙伴。对
ChIP
-seq 和 RNA-seq 的综合分析表明,
ZBTB11
在
肺癌
细胞中充当转录因子。
SET
通过作为辅因子与
ZBTB11
合作进行转录调控,
SET
和
ZBTB11
之间的相互作用在调节
肺癌
细胞的转移行为中至关重要。从机制上讲, 我们发现
MMP9
是有助于 SET-ZBTB11 复合物介导的转移调节的主要下游效应子。此外,ZBTB11 通过转录抑制
PRRG2
表现出一种作用模式,与
YAP1
的激活建立连接,以 SET-ZBTB11 复合物非依赖性方式促进肺
肿瘤
转移。更重要的是,ZBTB11的条件性敲除可显著抑制体内遗传病变诱导的
原发性肺肿瘤
的远端转移。 综上所述,我们的研究表明,SET结合伙伴
ZBTB11
在调节肺肿瘤转移中起着关键作用。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-45585-5 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
-
适应症
肺癌
肿瘤
小细胞肺癌
[+5]
靶点
SET
ZBTB11
MMP9
[+7]
药物
异丙铂
标准版
¥
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