Circ Res | 华中科技大学汪道文/陈琛发现扩张型心肌病的致病新机制

2024-02-04

信使RNA临床结果核酸药物

引言先前对扩张型心肌病(DCM)患者的人类心脏长链非编码RNA (lncRNA)谱进行了分析，发现长链非编码RNA CHKB(胆碱激酶β)发散转录物(CHKB-DT)水平在心脏中大部分下调。2024年2月1日，华中科技大学汪道文及陈琛共同通讯在Circulation Research（IF 20）在线发表题为“LncRNA CHKB-DT Downregulation Enhances Dilated Cardiomyopathy Through ALDH2”的研究论文，该研究证明，LncRNA CHKB-DT下调通过ALDH2加剧了扩张型心肌病。CHKB-DT水平在DCM患者和横主动脉缩窄性心力衰竭小鼠中显著降低。心肌细胞中CHKB-DT的杂合敲除引起心脏扩张和功能障碍，降低原代心肌细胞的收缩力。此外，CHKB-DT杂合敲除会损害线粒体功能，降低ATP的产生和心脏能量代谢。从机制上讲，ALDH2(醛脱氢酶2)是CHKB-DT的直接靶点。CHKB-DT通过GGUG基序与ALDH2和FUS (rna结合蛋白FUS)的mRNA相互作用。CHKB-DT敲低会加剧ALDH2 mRNA的降解和4-羟基-2-壬烯醛的产生，而CHKB-DT过表达则会逆转这些分子变化。此外，恢复CHKB-DT+/−小鼠的ALDH2表达可减轻心脏扩张和功能障碍。CHKB-DT在DCM中显著下调。CHKB-DT作为一种与能量代谢相关的长链非编码RNA，代表了一种有希望的治疗DCM的靶点。心力衰竭仍然是最常见、最昂贵、最致命的疾病之一。扩张型心肌病(DCM)是一种导致收缩期心力衰竭的原因，通常影响生存率低的年轻患者。欧洲心脏病学会将DCM定义为在没有异常负荷条件(高血压或瓣膜疾病)或冠状动脉疾病的情况下，心肌表现下降和心室增大。DCM的病因各不相同，从基因突变和感染性原因到心脏毒素和代谢紊乱。新的证据表明，线粒体功能缺陷和能量消耗可能导致心力衰竭和扩张型心肌病线粒体异常包括电子传递链活性受损、离子稳态改变、代谢底物利用受损和活性氧(ROS)形成增加。线粒体ALDH2(醛脱氢酶2)以其在乙醛代谢和酒精性心肌病中的作用而闻名。越来越多的证据表明，ALDH2在氧化应激和线粒体功能障碍的调节中发挥了更大的作用，ALDH2缺乏显著增加ROS的形成和整体心脏氧化应激，并有助于心脏损伤。然而，ALDH2在DCM中的功能和上游调控在很大程度上是不明确的。更好地了解这种酶可能有助于确定DCM的新治疗靶点。人类基因组产生数千个长度超过200个核苷酸的长链非编码RNA (lncRNA)转录本，它们不编码任何蛋白质lncRNA是一类具有多种生物学功能的转录本。高通量RNA测序能够鉴定出在各种疾病发病机制中具有潜在作用的lncRNA。lncRNA通过其致癌和肿瘤抑制作用在癌症的发生和发展中发挥复杂的调节作用。一些lncRNA，如Chast, Chaer, CPR和Caren，在心血管疾病中起重要作用。lncRNA已经在动物心血管疾病模型中得到了很好的研究，但它们在人类心脏病，特别是DCM中的功能尚不清楚。模式图（Credit: Circulation Research）该研究发现了一个以前未定义的与糖尿病相关的lncRNA CHKB-DT。CHKB-DT在患病人心脏组织中的抑制作用突出了其功能潜力。研究发现CHKB-DT与FUS相互作用，通过GGUG基序调节ALDH2 mRNA的稳定性。内源性CHKB-DT敲低可降低ALDH2的表达，引起线粒体功能障碍，进而导致心脏扩张和功能障碍。该研究为DCM发病机制中lncRNA对ALDH2表达的调控提供了新的见解。原文链接https://www-ahajournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323428责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 颠覆性发现：我们肠道微生物中隐藏的“奇异RNA碎片”