揭秘！全球首例丙酮酸激酶缺乏症（PKD）大片段基因替换治疗背后

2024-06-05

基因疗法临床研究临床结果

环球视野，深度视角广告位招租点击这里！！（）！各位亲爱的股东，大家早上好中午好晚上好。咱们又见面了...我们好久没有聊CGT的话题了吧。今天，我们来蹭热点。新闻 2024年6月5日，澎湃新闻发布一则新闻《全球首例！16岁女孩在上海接受精准大片段基因替换治疗》，以下为原文引用： “上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心获悉，该院血液肿瘤科移植团队近日成功为一名患有丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的16岁女孩完成了精准大片段基因替换治疗。这也是全球首例接受基因替换治疗的PKD患儿。” 全文不长，各位感兴趣可以通过底部注1链接找到。但是，这篇文章引起了我们的注意。相信各位看到新闻也同样会产生如下几个疑问。第一，这项治疗方案来自哪家公司-谁干的？第二，这项治疗方案有什么特色-怎么治？第三，这家公司是个什么公司-摸摸底？接下来我们就一个一个来解答。谁干的？（科金Logo，侵删）我们先说结论，这是来自无锡科金生物的细胞基因疗法DNGT-101（CG001，下同）。 2023年8月2日，由无锡科金生物科技有限公司（以下简称“科金生物”）支持，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（以下简称“儿医中心”）血液中心主任陈静主任为主要研究者发起的“DNGT-101细胞注射液治疗儿童重度PKD安全性和初步疗效的单中心开放性早期临床研究”启动。也就是说，新闻中化名“小凌”的女孩正是第一位入组的患者。该项目在中国临床试验中心的注册号为ChiCTR2300073795，计划入组人数为2。这是一个IIT（Investigator Initiated Trial）研究，即由医疗机构的研究者发起的、不以药品医疗器械等产品注册为目的的临床研究（但并不代表产品不另外启动单独用于申报的临床试验）。那么，PKD是什么以及DNGT-101是怎么治疗PKD患者的呢？怎么治？ PKD，也就是丙酮酸激酶缺乏症（Pyruvate kinase deficiency）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，可导致患者出现慢性溶血性贫血，即红细胞加速破坏。 PKLR基因的突变会导致红细胞能量的缺失，其主要表现为PK酶活性降低、ATP生成减少及上游代谢产物的积聚，造成红细胞能量缺失，并加速红细胞的死亡产生溶血性贫血，甚至导致死亡。一般高加索人群中PKD患病率估计为1:20000，据IQVIA统计，全球大概每百万人中有51个PKD患者。 DNGT-101是基于无锡科金的CRISPR 3.0平台的ex vivo体外基因疗法。其特点是通过CRISPR做靶向双链DNA断裂，然后用AAV递送同源重组修复模板，通过同源重组修复（Homology directed repair，HDR），把缺失的基因给补上。一般情况下AAV递送的话敲入的长度应该不超过3.5kb，但是科金可以插入10kb的任意基因。推测，可能是指使用了双AAV递送的情况下能够达到的长度。目前，也有ssDNA替换AAV进行递送的方式。 AAV的优点是工艺成熟，入核递送效率高所以编辑效率高;缺点是包装后AAV要纯化，但还是会有空壳率问题。 ssDNA的好处就是非病毒DNA载体，稳定，后期上临床CMC和GMP在时间和成本上都比AAV节省很多；缺点就是编辑效率偏低。（感谢不愿意透露姓名的叶博给予的技术支持，写错了都找她，有关CGT的问题也可以在文末加我微信我帮您问她。） DNGT-101通过分离患者自体造血干细胞，并通过基因编辑修复PKLR基因，后回输至患者体内，进而恢复PK酶的表达来达到治愈的目的。一说到CRISPR和HDR是否会想到一位故人？没错，那必须是Graphite Bio啊。咱们按下不表，接下来会揭秘两者的关联。摸摸底无锡科金生物科技有限公司注册于2021年1月27日，创始人是王海峰博士和Jose-Carlos Segovia博士。根据王博的相关采访，我们了解到创业机缘始于2016年和他发小患有PKD的孩子。王海峰一直在帮这个孩子找药，从小分子药到大分子药，甚至骨髓移植找配型。 2018年，他在美国找到了正在开发中的PKD治疗药物项目，认识了在PKD治疗领域深耕了三十多年西班牙CIEMAT项目的发明人Jose Carlos Segovia教授。 Jose Carlos Segovia教授告诉他，CIEMAT和斯坦福有新一代的CRISPR/AAV精准基因替换专利技术。根据我们的查询，应该就是US20230303990A1。不用去找了，我都下载好了，文末有地址。巧合的是，这里面除了联合创始人Jose Carlos Segovia教授还有另外一位熟人Matthew Porteus。而Matthew Porteus，正是Graphite Bio的创始人之一。当然，我们并不能据此就说Graphite Bio的技术源流与科金一样，只是有缘分而已。科金于2022年2月28日拿到了来自幂方资本/金浦投资/无锡金投的1亿元天使轮融资，让人羡慕。目前，科金有5条管线，目前进展最快的就是治疗PKD的DNGT-101（CG001）。 2023年3月7日，CG001获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定（orphan drug designation）。最后最后我们总结下，从一条新闻我们得到了哪些信息。第一，我们知道了这个治疗PKD罕见病患者的治疗方法是来自无锡科金的DNGT-101（CG001）。第二，我们知道了DNGT-101（CG001）是基于CRISPR+AAV的体外基因编辑细胞疗法（ex vivo），使用同源重组修复进行大片段的基因编辑。第三，无锡科金技术与美国Graphite Bio类似。以上信息均来自公开信息，不涉及到涉密，也欢迎各位股东提供进一步的信息。以下是本文提到的专利和论文的下载链接：链接：https://pan.baidu.com/s/1aAGbyjSYtphF79tupTJfSg 提取码：xyjy END 啊对对对对，扫描这货能联系到我至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！近期文章：不仅仅是分拆GRAIL！Illumina的两件大事！这次，他们不装了空间战争升级！10x Genomics、NanoString和Vizgen近况起底新官上任先忍忍？Agilent新CEO面临未不小的挑战相关资料：注1：https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27631189注2：https://www.sohu.com/a/591208939_121124565注3：https://www.danausgt.com/gltd注4：https://www.danausgt.com/newsinfo/5737985.html