4-1BB走过25年的风雨...

2023-06-03

免疫疗法细胞疗法临床终止

1987年Byoung S Kwon（现韩国 Eutilex总裁）等寻找活化T淋巴细胞与静止T淋巴细胞的基因差异，1989年发现了一个重要的跨膜蛋白，Clone 4-1BB，后被命名为CD137，作为肿瘤坏死因子受体（TNFR）基因家族的成员，称为TNFRSF9。在过去的25年里，针对4-1BB和基础和临床研究逐年增多（下图为Pubmed检索结果），有成功（4-1BB已经成为最主要的CAR的共刺激结构域），也有失败（单抗药物的肝损伤限制了其进一步应用）...。推荐阅读CD28 CAR-T CD28 CAR-T和4-1BB CAR-T差异CD137诱导表达与信号通路CD137 在 T 细胞并非组成性表达，在TCR/CD3 活化后表达。CD137也可由其他活化的白细胞表达，如活化的NK细胞，B细胞和其他髓系白细胞（包括树突状细胞），其功能在大多数情况下仍然难以捉摸。CD28和CD137本身可以显着提高CD137表达缺氧也可以诱导CD137表达Cancer Discov 2023;13:552–69CD137属于没有胞浆死亡结构域的TNFR，不直接与Caspase激活机制接合。该分子由四个富含半胱氨酸的细胞外结构域（CRD）、一个跨膜区域和一个42aa长的细胞质结构域组成。与所有其他TNFR成员的情况一样，CD137的活性依赖于与适配器蛋白家族TRAF（TNF receptor–associated factors）的相互作用。如上图，经典途径，CD137与配体结合，主要通过NF-κB1启动基因转录。非经典途径，CD137与配体结合后，通过NF-κB2启动基因转录。对T细胞和NK细胞的作用自发现以来，CD137被发现参与促进T细胞中的许多功能，增加T细胞增殖，增强细胞因子的产生，减少淋巴细胞死亡，增强记忆分化，并可能逆转无能/耗竭。CD137 L结合CD137触发转录组学变化，引发表观遗传重编程，控制DNA甲基化和组蛋白-3甲基化/乙酰化变化，有效地重新编程代谢促进功能变化。尽管令人惊讶的是，小鼠CD137或CD137L缺乏不会驱动严重的免疫缺陷表型，可能与其他共刺激性TNFR分子（如OX40，CD27和GITR）的重叠功能有关。在人类，少数患有CD137纯合突变的病例与严重的EB病毒感染有关。令人惊讶的是，能够引发肿瘤消退的相同激动型mAb也改善了由自身反应性CD4+T细胞驱动的小鼠自身免疫性疾病模型的结果，例如实验性自身免疫性脑脊髓炎，胶原蛋白诱导的关节炎或狼疮。其原因还不清楚，但可以追溯到致病性CD4+T细胞发生了激活诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）。相反，激动型抗CD137 mAbs被证明在NOD小鼠中加剧CD8+T细胞介导的糖尿病，并引中轻度门静脉周围肝炎。关键点：CD137单抗对于CD4+T和CD8+T细胞作用不同。CD4 + Foxp3+调节性T细胞（Treg）也获得CD137表达，尤其是肿瘤微环境中的Treg。CD137L结合CD137没有增加或损伤Treg免疫抑制功能，但有助于其扩增。尽管C D137 mAb对T细胞反应的共刺激通常需要抗原-TCR结合，但CD137 mAb对记忆T细胞的影响可以是抗原非依赖性的，这种抗原非依赖性CD8 + T细胞活化可能是CD137 mAb介导器官副作用的部分原因。抑制T细胞凋亡可能是CD137共刺激最显著和最相关的作用, 这可归因于Bcl-xL和Bfl-1的NF-k B激活，以及Bim的下调。NK细胞在激活时也能够在其质膜上高表达CD137，导致细胞因子分泌，而不会增加细胞溶解活性，包括抗体依赖性细胞毒性。CD137在肿瘤微血管内皮细胞上表达，响应缺氧，通过ICAM-1和VCAM上调促进T细胞外渗。CD137-CD137L相互作用在动脉粥样硬化进展中的作用已报道。CD137的应用开发1. CAR-T的共刺激结构域在FDA批准的6款CAR-T产品仲，四款使用了4-1BB。Cancer Discov 2023;13:829–432. 激动型CD137单克隆抗体百时美施贵宝开发了全人源IgG4激动型抗CD137单抗（urelumab）。该抗体在非人灵长类动物中是安全的，1期临床进行常规的3 + 3剂量递增，未遇到剂量限制性毒性（尽管出现了转氨酶的短暂升高)，观察到对黑色素瘤患者客观活性，以及药效学活性的证据。II期临床试验每3周使用5mg / kg剂量进行治疗，观察到约20%的患者肝功能出现≥3级异常，其中大多数患者的循环转氨酶轻度升高，并发生了两人死亡，使尿素计划urelumab被搁置。在小鼠中模拟肝毒性，发现激动型抗小鼠CD137抗体引起多克隆CD8+T细胞积累。Fc受体和促炎细胞因子如IFNγ和IL27也被证明是关键的因素。人们推测，配体和4-1BB结合后，导致活化的CD8 + T细胞上更多的4-1BB表达，形成恶性循环。辉瑞公司开发了utomilumab，这是一种IgG2同种型的全人源抗CD137 mAb，与受体结合为中等亲和力。剂量递增临床试验，表现出出色的耐受性和无剂量限制性毒性，但是其临床活性也有限。一项非小细胞肺癌的临床研究显示46.3%的患者体内出现抗药物抗体。BMS的urelumab为IgG4可与FcR-I结合，引起受体交联，产生激动活性。utomilumab为IgG2, 与Fc受体亲和有限，更安全。从这些早期临床经验中可以得出一些结论：这些激动剂抗体具有药效学活性，可以在单药治疗中达到一定的临床活性;肝脏炎症是这类激动剂需要克服的关键限制因素;其他不太严重的安全问题包括白细胞减少，皮肤毒性其他CD137单抗药物靶点企业AGEN2373CD137/CTLA-4AgenusADG106CD137 IgG4AdageneATOR-1017CD137 IgG4Alligator BioscienceLVGN6051CD137 IgG礼进生物CTX-471CD37 IgG4Compass Therapeutics3. 多特异性抗体临床前的研究显示PD-L1抗体和CD137抗体可以产生协同作用, 多特异性抗体约1/3为CD137/PD-L1，其余选择了肿瘤抗原（如HER2、GPC3、CD19等）。药物靶点企业PRS-343CD137/HER2PierisPRS-3444-1BB/PD-L1PierisPRS-346/SGEN-BB2284-1BB/CD228PierisPRS-342/BOS-3424-1BB/GPC3PierisCB307 CD137/PSMA /HASCrescendoRO7227166CD137/CD19RocheBT7480-100 CD137/Nectin-4BicycleTxRO7122290CD137/FAPRocheBI765179CD138/FAPBoehringer IngelheimGEN1042CD137/ CD40GenmabGEN1046CD137/ PD-L1GenmabMCLA-145CD137/ PD-L1MerusFS222CD137/ PD-L1 F-StarFS120CD137/OX40F-StarINBRX-105CD137/ PD-L1 InhibrxABL503CD137/ PD-L1ABL BioNM21-1480PDL-1/4-1BB/HSA NumabDSP107CD137/CD47Kahr Medical25年4-1BB研究历程Cancer Discov 2023参考资料Mohamad Hamieh et al, Programming CAR T Cell Tumor Recognition: Tuned Antigen Sensing and Logic Gating，Cancer Discov 2023;13:829–43Ignacio Melero et al,CD137 (4-1BB)-Based Cancer Immunotherapy on Its 25th Anniversary，Cancer Discov 2023;13:552–69Stephen T Muth et al, CD137 agonist-based combination immunotherapy enhances activated, effector memory T cells and prolongs survival in pancreatic adenocarcinoma,Cancer Lett . 2021 Feb 28;499:99-108.