水木星辰：靶向与55个抗衰基因相关靶点，4年成功布局11条自研管线

2023-12-15

核酸药物信使RNA寡核苷酸

“资本寒冬”是2022年生物医药领域常常谈起的话题。生物医药产业在这一年遇到了许多挑战。中国资本市场遇冷，投资者出手更加谨慎，随之而来的是生物医药企业融资难度的增加。此外，在资本“寒潮”中，生物医药上市公司市值持续缩水，商业空间大大压缩，企业开始通过裁员、调整研发管线、缩减开支等方式“活”下去。但是，随着疫情结束、经济回暖，生物医药产业也迎来了许多机遇。国内创新药企逐渐开启“出海”和国产替代的进程。根据Stifel的报告，2023年上半年，中国首度成为医药创新的净出口国，对外授权12条管线，而管线引进数量为8条。据动脉橙果局不完全统计，2023年H1的中国投融资事件相较去年同期减少了5件，基本持平；投融资总额约为375.57亿元，较去年同期减少三成。但从全球来看，2023年H1全球投融资事件相较去年同期上涨29%，全球融资总额相较去年同期增长9%，全球资本市场在今年出手次数比去年频繁，且融资总额有所增加，这为生物医药产业发出了一些积极信号，资本市场呈现出回暖态势。在此情况下，水木星辰生物制药（深圳）有限公司（以下简称水木星辰）抓住回暖机遇，与清华大学深圳国际研究生院完成协议签署，共同推动非编码RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）项目的商业化，并在2023年3月完成了首轮融资。在核酸药领域，公司并没有选择热门的mRNA赛道，而是从临床和市场两个维度考虑，差异化布局LncRNA赛道，并在同年7月并入纳米抗体管线，积极布局抗体-寡核苷酸偶联（AOC）药物的研发与商业化。除此之外，凭借技术和团队优势，水木星辰打造并整合了RNA药物、纳米抗体、CGT治疗3大技术平台，积极布局未来生物医药核心竞争领域。成立至今，水木星辰成功推出了11条自研产品管线，适应症涉及肿瘤、抗感染、损伤修复及抗衰老、神经退行性变等领域。其中，1款损伤修复产品即将进入临床试验，3款抗衰老产品即将申报上市并预计于12月底正式销售。从清华大学等高校和世界500强企业走出的团队水木星辰的核酸药物首席科学家张雅鸥教授是华西医科大学医学博士，曾在华西医科大学担任副教授和儿科血液肿瘤专业的副主任医生，后进入多伦多大学进行分子与细胞生物学博士后工作，同时担任哈佛大学分子与细胞生物学博士后研究员，并在2004年受聘担任清华大学深圳研究生院教授、博士生导师，目前担任深圳市健康科学与技术重点实验室主任。张雅鸥教授长期从事非编码核酸和小核酸药物研究，是国家十一五、十二五新药创制重大专项小核酸药物课题组负责人。临床医生出身的张雅鸥教授一直致力于推动科研项目的市场转化，希望让更多的患者能从其研究的项目中获益，为“寻药无门”的患者带来更加实惠有效的治疗药物。创始人赵旭翔拥有近10年的生物制药行业经验，是一位经验丰富的创业者。在海外药企任职期间，赵旭翔看到了多款CGT药物获批上市。尽管国内在2003年批准全球首款CGT药物今又生上市，但目前国内获批上市的CGT药物仍然较少。赵旭翔表示，“在生物医药领域，尽管国内起步较早，但目前在技术、靶点等方面仍存在不足，同质化问题明显，并且在CGT等领域仍存在着未满足的临床需求”。因此，赵旭翔决定组建团队，创立公司，差异化布局CGT赛道。而后基于对生物医药领域的热点和市场需求分析，公司将覆盖领域扩大到小核酸药物及纳米抗体赛道。目前，水木星辰在4年时间里成功布局了11条自研管线，适应症涉及多个领域。水木星辰快速发展的背后，是一支具有专业背景和丰富经验的团队作支撑。其中，技术研发团队90%的成员拥有博士学位，管理团队大部分来自世界500强企业。靶向与55个抗衰老基因正相关的靶点，从基因表达层面逆转衰老LncRNA是人体内数量最多的一类调控性RNA分子，通过在转录、翻译和翻译后水平调节基因表达和功能来发挥多种生物学功能。研究显示，LncRNA广泛参与癌症、代谢紊乱和心血管等疾病的发病机制。以肿瘤为例，与正常组织相比，大量的LncRNA在肿瘤组织中差异表达1。此外，人基因组72%以上的区域转录为LncRNA，在数量上远超蛋白，这意味着更多潜在的药物靶点。但LncRNA仍存在一个缺点，与传统的mRNA敲除方法相比，LncRNAs不能被移码突变敲除。依托技术团队，水木星辰成功解决了LncRNAs的敲除问题。张雅鸥教授及其团队发现可通过一种基于CRISPR-Cas9技术的LncRNA敲除策略（BESST），可以高效、特异地诱导靶LncRNA核内降解，从而敲除靶LncRNA的功能。与此同时，公司建立了基于AI大数据药物筛选模型的RNA技术平台，该平台能够快速筛选RNA数据库并快速预判候选靶点的成药性，最终缩短药物遴选进程。在此基础上，张雅鸥教授及研发团队发现了一个独特靶点，研究显示，当上调该靶点时，可以提高海马体中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的表达，并且与55个抗衰老基因产生正向调控。这意味着，通过干预该靶点可直接提高抗衰老基因的表达产物，增强抗衰老基因的表达，真正从基因表观层面逆转衰老。在皮肤细胞方面，干预该靶点可以增加胶原蛋白、弹性纤维和透明质酸合酶等面部抗衰老成分3倍以上的表达。进一步证实该靶点在神经退行性病变等疾病中也能发挥作用。2023年1月12日，哈佛医学院David Sinclair教授（Paul F. Glenn衰老研究生物学中心联合主任）在Cell期刊发表了题为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”的关于衰老的研究成果。他认为，表观遗传变化是导致哺乳动物衰老的主要原因，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。David Sinclair 教授因为NMN（烟酰单核苷酸，NAD+的前体之一）而闻名世界，并在2014年被《时代》杂志评为100位最有影响力人物之一。2023年3月28日，英国伯明翰大学的João Pedro de Magalhães教授在Genome Biology期刊发表了题为“Ageing as a software design flaw”的综述论文。他认为，衰老不是因为人体硬件不可避免的损坏，如慢性炎症、氧自由基对细胞的损伤，而是因为软件内在的设计缺陷所致，即与激活或关闭基因表达程序的表观遗传变化有关，表观遗传变化反过来导致了细胞功能和表型的变化，这个观点也与David Sinclair教授的研究不谋而合。2023年12月8日，丹麦哥本哈根大学的研究人员在《科学》杂志上发表了最新研究成果，肥胖和衰老带来的活性氧（ROS）增加能够激活由MAP3K家族中的ZAKα介导的核糖体毒性应激反应（RSR），核糖体停滞并发生碰撞，蛋白质翻译过程受损，导致代谢失调，其直接证明了João Pedro de Magalhães 教授的观点，活性氧对机体的直接损伤了表观基因组的完整性从而导致衰老。张雅鸥教授团队对上述靶点的发现与研究将开启抗衰老领域研究崭新的一页，同时为解决衰老问题提供全新的解决方案。加速实现新药商业闭环，未来多路径布局海外市场截至目前，全球共有15款小核酸药物获批上市，其中2016年上市的Nusinersen（诺西那生）在2022年的销售额达17亿美元。据不完全统计，诺西那生是目前销量最高的寡核苷酸（ASO）药物。小核酸药物商业化的成功让其成为产业界和资本关注的重点，吸引众多企业入局。根据研究机构Research And Markets发布的报告，2022年全球小核酸药物市场规模达到61亿美元，预计到2030年将增长至199亿美元，年复合增长率达15.9%。未来，小核酸药物的治疗领域将不断拓展，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。作为这一热门赛道的入局者，水木星辰已完成千万级pre-A轮融资，并依托团队优势完成了技术平台搭建和产品线布局。目前，水木星辰正处于新一轮融资阶段，以进一步推进在研管线进入临床试验阶段。未来，公司将加速推进在研管线进入临床试验阶段，快速实现商业闭环，与此同时，公司将进一步布局海外市场，推进产品和技术“出海”进程。尽管小核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强和长效性等优点，但在研发过程中，仍存在研发人才缺乏、产业化技术缺乏等问题。对此，水木星辰将利用各地区的产业优势和人才优势，综合规划并扩大公司的产能布局，同时加大研发投入，继续推进RNA、纳米抗体、CGT三个方面技术的融合创新，确保研发进程顺利推进，最终成功实现产品的商业转化。面对竞争激烈的创新药市场环境，赵旭翔表示，“水木星辰生物制药将继续探索，加快脚步，为临床带来更多高价值的创新药产品，做一个实实在在生物医药的践行者”。参考资料：1. Chi Y,Wang D,Wang J,et al.Long non-coding RNA in the pathogenesis of cancers[J].Cells,2019,8(9):1015.近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台