药品连续制造工艺的质量管理策略——（4）连续制造生产线

2021-04-29

01原料药连续制造生产线

Eli Lilly & Co.的Kevin等人[1]在cGMP（current Good Manufacturing Practices，现行药品生产质量管理规范）条件下开发了一种一水合Prexasertib乳酸盐（Prexasertib Monolactate Monohydrate，以下简称Prexasertib）API的连续合成工艺，以用于临床阶段的药品供应。Prexasertib是一种竞争性细胞周期检查点激酶-1抑制剂，有望用于靶向治疗多种复发/难治性恶性肿瘤。作者成功利用实验室中试规模的设备，通过3步化学反应和萃取、蒸发、结晶、过滤等后处理工艺，组装成一条产量为3kg/d的连续式生产线，并成功制备24kg的Prexasertib以支持该药物的临床开发。

第1步是肼缩合反应。使用PFR进行化学反应，该步骤的PFR长91m，内径4.57mm，容积1.4L，材质为316L不锈钢。反应前，将各固体物料使用合适的溶剂预先溶解，分别用定量泵以预设的流速输入一个预混容器中进行预混，预混液通过一个逆流热交换器输入到PFR中。整个反应管盘旋放置在改造过的气相色谱仪柱温箱中，以控制反应温度在130℃。物料经过一定时间流出PFR，通过软管连接至萃取纯化装置。萃取纯化装置由3组相同的仪器串联而成，每组仪器包括一个使物料快速进行相转移的混合器（即1个带搅拌装置的5L圆底烧瓶）和一个用于液体分层的静态沉降器（即1个2L分液漏斗）。将反应液和萃取剂分别通过蠕动泵以相同的预设流速输入混合器1搅拌混合，再通过蠕动泵将混合器内的液体抽入沉降器1，同时以固定的速率从沉降器1中抽取萃余相进入第2组仪器，萃取相抽出系统丢弃。最终沉降器3得到纯化的产物溶液，通过软管连接至浓缩装置。浓缩工序是一个半连续工序，由1个20L原料储罐、1个20L旋转蒸发器和1个浓缩液储罐组成。蒸发器烧瓶内插入一根软管用于输入和输出物料，各个仪器间通过软管或伸缩管连接，通过阀门控制物料流向。至此第1步化学反应和相应的后处理工序完成。

第2步是芳香亲核取代反应。同样使用PFR进行该步骤化学反应，但材质选择了PFA（Perfluoroalkoxy Alkane，可熔性聚四氟乙烯）塑料，成本低廉且耐腐蚀。由于该步骤温度要求为80℃，因此可直接将软管浸入水浴加热。反应的后处理步骤包括结晶、过滤和再溶解，反应装置与批生产所用装置类似，但通过管道和阀门的组合，巧妙地设计为半连续式流程。需要注意的是过滤后的滤饼直接在过滤器内再次溶解，因此中途不涉及湿固体物料的转运，在整个工艺流程中，所有物料均以液体分散系的形式传递和暂存。

第3步是脱保护反应，后处理包括浓缩、结晶和过滤和干燥，其中连续制造的部分截止至浓缩工序，浓缩液经过暂存后，输入200L结晶罐合并结晶，最终过滤干燥得到Prexasertib API晶体。由于Prexasertib为注射给药，因此在第3步后处理前，所有产物溶液和后处理试剂均需经过0.45μm滤膜过滤以保证无菌。

02口服固体制剂连续制造生产线

目前商业化和较成熟的口服固体制剂连续制造工艺包括湿法制粒（Orkambi®，Vertex）、干法制粒（Symdeko®，Vertex）、粉末直压（Pfizer、J&J）、热熔挤出/挤压成型（CONTINUUS Pharmaceuticals）等，另外诸如3D打印等新技术在连续制造中的应用也在研究阶段。

东芬兰大学药学院的Simonaho等人[2]报道了一条建立在东芬兰大学药品生产工艺与测量方法研究中心（PROMIS-Centre）的片剂连续制造生产线——PROMIS线。该生产线可以实现干法制粒和粉末直压两种片剂制备方法的连续化制造，生产规模约为20kg/h。作者提出了水平和垂直两种设备布置方法，垂直布置时，设备依照工序先后，从高位到低位依次排列。这种布置方式可以使物料直接借助重力完成设备间的转移，也可以节省占地面积，但缺点是厂房需要足够的高度，甚至可能需要纵跨2~3层车间来安装设备。水平布置时，对车间的层高没有特殊要求，但占地面积相对较大，且物料需要借助气动、真空或者螺杆转移。干法制粒的生产线按照水平布置，尺寸为6× 2.5 × 3.2m（长×宽×高）。生产时，最多有4台失重式喂料机可以同时向连续式混合机喂料，混合机输出的物料由螺杆输送至干法制粒机中，制粒后通过真空将物料输送至第二级喂料和混合设备用于添加润滑剂，最后由真空将混合后的物料输送至压片机，得到片剂。设备布置和物料转移的示意图如图1所示。粉末直压生产线垂直布置，尺寸为2× 2 × 3.2 m（长×宽×高），物料通过喂料机、混合机，直接通过重力输入至压片机，如图2所示。

图1 PROMIS线干法制粒工艺的设备布置和物料转移示意图

图2 PROMIS线粉末直压工艺的设备布置和物料转移示意图

东京大学化学系统工程部的Matsunami等人[3]报道了一条湿法制粒的连续制造线，并且以Ethenzamide片（辅料包括Mannitol，Microcrystalline Cellulose，Hydroxypropyl Cellulose，Magnesium Stearate）为例研究了中试规模和商业化规模连续制造和批生产所输出产品的质量属性差异，同时也对比了不同生产模式的放大效应。试验条件总结见表1，试验设备总结见表2（连续制造法略去了喂料使用的喂料机和蠕动泵）。

表1试验条件

表2试验设备

结果显示，连续高剪切法生产的颗粒平均粒径略大于间歇高剪切法所得颗粒，但粒径几何标准差和分布特征与间歇生产类似，并且均显示出双峰特征。间歇流化床法与间歇高剪切法显示出相近的平均粒径，但分布特征不同。对于成品片剂，所有模式所得的产品质量均符合预期要求。其中片重、片重变异系数、厚度、直径结果均相似；间歇流化床法生产的片剂含量略低；间歇高剪切法生产的片剂硬度略低。溶出度结果显示，30min和180min的溶出度，三者两两比较的f2＞50，范围在63.5~81.5之间，因此判断三者溶出行为一致。同时也观察到连续高剪切法和间歇高剪切法的f2=77.9（30min），81.5（180min），因此二者的溶出行为高度相似。

另外在放大效应方面，作者利用已有的业界共识对放大至100kg时的设备参数进行了调整，结果显示间歇流化床法放大前后的物料属性一致，溶出行为一致；而连续和间歇高剪切法均出现了放大前后溶出行为不一致的情况。由此可见，对于连续制造的工艺理解和设备-物料相互作用模式仍需更深入地研究。

参考文献

1.Cole K P, Groh J M C, Johnson M D, et al. Kilogram-scale prexasertib monolactate monohydrate synthesis under continuous-flow CGMP conditions[J]. Science, 2017, 356(6343): 1144-1150.

2.Simonaho S P, Ketolainen J, Ervasti T, et al. Continuous manufacturing of tablets with PROMIS-line—Introduction and case studies from continuous feeding, blending and tableting[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2016, 90: 38-46.

3.Matsunami K, Nagato T, Hasegawa K, et al. A large-scale experimental comparison of batch and continuous technologies in pharmaceutical tablet manufacturing using ethenzamide[J]. International journal of pharmaceutics, 2019, 559: 210-219.

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